肝豆状核变性（HLD）.ppt

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　　标题： 肝豆状核变性Hepatolenticular Degeneration, HLD

　　副标题： 东院消化 xxx

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　　标题： 概述

　　正文： 肝豆状核变性，是一种常染色体隐性遗传性铜代谢障碍性疾病。以肝硬化和脑部基底节变性为主的遗传性疾病。是由Wilson(1912)首先报道和描述，故亦称Wilson病(WD).临床主要表现为进行性加重的锥体外系症状、肝硬化症状、精神症状、肾功能损害症状及角膜色素环(K-F环)。

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　　遗传: 常染色体隐性 世界范围发病率1/10万-1/3万 人群杂合子频率1/100~1/200, 家族史达25%~50%

　　P型铜转运ATP酶 (WD蛋白) 3个功能区 金属离子结合区 ATP酶功能区 跨膜区

　　WD基因(ATP7B)位于 13q14-21 多种突变型 基因突变位点位 于ATP酶功能区

　　基因突变

　　功能蛋白异常

　　脑肝肾&角膜铜沉积

　　自由基损伤

　　结构功能改变

　　P型铜↑

　　病因&发病机制

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　　循环中90%的铜与铜蓝蛋白结合，铜作为辅基参与多种重要生物酶的合成。

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　　病因&发病机制

　　Cu++

　　白蛋白

　　铜蓝蛋白, 结合紧密 氧化酶活性, 呈蓝色

　　Cu++

　　α-2球蛋白

　　肝细胞中

　　P型铜, 结合疏松 容易沉积在组织中

　　铜作为辅基参与多种生物酶合成

　　WD蛋白 缺陷

　　Cu++

　　肝脏 肾脏 角膜 脑

　　Cu++

　　WD基因 13q14-21突变

　　临床症状

　　P 型 铜 转 运 ATP 酶

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　　神经元显著减少脱失, 轴突变性, 星形胶质细胞增生 壳核病变明显, 苍白球&尾状核次之, 皮质 亦可受侵

　　病变累及肝脑肾&角膜等

　　细胞脂肪变性含铜颗粒增加线粒体破坏 肝细胞灶性坏死纤维增生→结节性肝硬变

　　缘后弹力层、内皮细胞浆内棕黄色细小铜颗粒沉积

　　肝

　　脑

　　角膜

　　病理

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　　标题： 病理

　　正文： 由于90%以上的患者血清铜蓝蛋白与铜结合存在障碍，因而认为铜蓝蛋白的合成障碍是本病最基本的遗传缺陷。 致病因子造成铜蓝蛋白合成障碍和胆道铜排泄障碍，线粒体铜沉积导致自由基和氧化损伤在本病发病机制中起重要作用。

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　　标题： 病理

　　正文： 由于上述诸因素导致血清中过多游离铜大量沉积于肝脏内，造成小叶性肝硬化。 当肝细胞溶酶体无法容纳时，铜即通过血液向各个器官散布和沉积。 基底节的神经元和其正常酶的转运对无机铜的毒性特别敏感，大脑皮质和小脑齿状核对铜的沉积也产生症状。 铜对肾脏近端小管的损害可引起氨基酸、蛋白以及钙和磷酸盐的流失。 铜在眼角膜弹力层的沉积产生K-F环(Kayser-Fleischerring).与此同时，肝硬化可产生门静脉高压的一系列变化。

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　　标题： 临床表现

　　正文： 多于青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄3~55岁。 初起症状42%为肝病表现，34%为神经系统，10%为精神症状，12%为继发于肝病的内分泌或血液系统症状，1%为肾损害表现，约25%患者同时出现两个以上系统受累表现。 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病 。

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　　标题： 临床表现

　　正文： ⒈神经系统症状： 尾状核壳核受损征: 常以细微的震颤、轻微的言语不清或动作缓慢为其首发症状。典型者以锥体外系症状为主，表现为四肢肌张力强直性增高，运动缓慢，面具样脸，语言低沉含糊，流涎，咀嚼和吞咽常有困难。不自主动作以震颤最多见，常在活动时明显，严重者除肢体外头部及躯干均可波及、此外也可有扭转痉挛、舞蹈样动作和手足徐动症等。

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　　标题： 临床表现

　　正文： 大脑皮层受损征: 精神症状以情感不稳和智能障碍较多见，严重者面无表情，口常张开、智力衰退。少数可有腱反射亢进和锥体束征，有的可出现癫痫样发作 小脑受损征：共济失调&语言障碍

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　　标题： 临床表现

　　正文： ⒉肝脏症状：儿童期患者常以肝病为首发症状，成人患者可追索到“肝炎”病史。肝脏肿大，质较硬而有触痛， 肝脏损害逐渐加重可出现 肝硬化症状，脾脏肿大， 脾功亢进，腹水，食管静脉 曲张破裂及肝昏迷等。

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　　标题： 临床表现

　　正文： ⒊角膜色素环(Kayser-Fleischerring，K-F环)：角膜边缘可见宽约2～3mm左右的棕黄或绿褐色色素环，用裂隙灯检查可见细微的色素颗粒沉积，为本病重要体征。

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　　K-F环

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　　正文： 年龄为是否出现角膜K-F环的独立相关因素，一般于7岁之后可见。 角膜K-F环出现与否与Wilson病的类型有关。 脑型99.18%、慢性肝病型47.22%、肝功能衰竭型82.16%、肾型83.33%。 角膜K-F是否减弱或消失与临床症状的改善程度并不一致。

　　临床神经病学杂志，2006,32:8-11

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　　标题： 临床表现

　　正文： ⒋肾脏损害： 因肾小管尤其是近端肾小管上皮细胞受损，可出现蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、尿酸尿及肾性佝偻病等。

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　　标题： 临床表现

　　正文： ⒌血液系统: 病程中常出现急性血管内溶血，至少15%的患者溶血表现明显。导致溶血的原因不明，有人认为是由于肝脏在短期内大量释放铜入血，红细胞大量摄取铜，导致对细胞膜和血红蛋白的氧化损伤，也有人认为铜的毒性作用是对细胞膜磷脂的氧化作用。 本病所致溶血常是短暂性的和自限性的，常较肝病表现超前数年，溶血发生时常无K-F环发生。

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　　标题： 临床表现

　　正文： ⒍骨骼及其他疾病: 可有膝关节或其他大关节疼痛和僵硬。可有脱钙，骨质软化，佝偻病，自发性骨折，关节下囊肿，骨关节痛，分离性骨软骨炎等表现。 7.心脏： 可有心律失常，心肌病和植物神经功能异常; 8.皮肤：色素沉着，尤以面部及双小腿伸侧明显;指甲弧呈蓝色，含铜量增加; 9.内分泌：胰腺受损有胰功能不全和糖尿病;继发于肝病的内分泌变化，年青女性有闭经，男性发育迟缓，乳房发育等。

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　　标题： 出现下列情况者均高度怀疑Wilson病

　　正文： 1)其它原因不能解释的肝脏疾病(如持续转氨酶升高，但无肝脏疾病;不明原因的肝脾大、肝硬化、短暂性黄疸、食管静脉曲张破裂出血及爆发性肝衰竭伴或不伴溶血性贫血) 2)其它原因不能解释的神经精神系统疾病(如不明原因的锥体外系症状，尤其是肢体振颤;发音含糊不清或声音低沉、流涎、吞咽困难等，但无第IX、X、XII颅神经损害，也无肌无力症状。)

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　　正文： 3)不明原因的步态不稳和(或)动作不协调。 4)精神症状伴肝脏病史和(或)肝脏症状。 5)不明原因的肾小管病变或骨骼病变。 6)不明原因反复出现的溶血性贫血。 7)家族中相同或类似患者，特别是先证者的近亲，例如同胞、堂或表兄弟姊妹等。

　　标题： 出现下列情况者均高度怀疑Wilson病

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　　标题： 临床分型

　　正文： 肝性、脑型、肝脑混合型 国内指南： 1、肝型：(1)持续性转氨酶升高 (2)急性或慢性肝炎 (3)肝硬化(代偿或失代偿) (4)暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)

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　　标题： 临床分型

　　正文： 2、脑型：1)帕金森综合症 2)运动障碍 3)口-下颌肌张力障碍 4)精神症状 3、其它类型：肾脏、骨骼和关节或溶血性贫血为主 4、混合型：以上各型的组合。

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　　正文： 临床分型不仅突出了主要受累器官，更重要的是能够帮助临床医师选择 恰当的治疗措施。 如：肝型中(1)(2)(3)亚型如能早期诊断并尽早给予青霉胺或锌制剂治疗，大多预后良好。 暴发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性贫血)，应首选肝移植挽救生命，驱铜以不是首选。 但脑型中几种亚型对青霉胺疗效差异很大。 帕金森综合症震颤为主，效果良好;肌张力效果欠佳 肢体痉挛明显尤其肢体畸形，应用后加重症状 口-下颌肌张力障碍，应慎用或不用青霉胺。 其它肾病、骨骼关节、溶血为主者均可应用。

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　　标题： 辅助检查

　　正文： ⒈血清铜蓝蛋白:血清铜蓝蛋白降低是诊断本病的重要依据之一。正常人血清铜蓝蛋白值为0.20~ 0.50g/l。<0.20g/l为异常;<0.08g/l是诊断肝豆状核变性的强有力证据。 10-20%杂合子也低于正常水平，不过多数为0.15-0.25g/l，极少<0.20g/l 应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合症、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合症、蛋白-热量不足性营养不良等。

　　中华神经科杂志，2005,38:57-59.

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　　标题： 辅助检查

　　正文： ⒉人体微量铜测定 : ?尿铜：大多数患者24小时尿铜含量显著增加。尿铜的变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标。 正常人尿铜排泄量小于40μg/24小时，未经治疗患者多为200~400μg/24小时，个别高达1200μg/24小时，亦有少数患者尿铜量正常或稍高。在某些肝脏疾病，如慢性活动性肝炎、原发性肝硬化等，尿铜量可增高。

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　　标题： 辅助检查

　　正文： 3.肝肾功能：以锥体外系症状为主要表现的肝豆状核变性患者，早期可无肝功能异常。以肝损害为主要表现者，可出现不同程度的肝功能异常，如血清总蛋白降低、γ-球蛋白增高等;以肾功能损害为主者可出现尿素氮、肌酐增高及蛋白尿等。

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　　标题： 辅助检查

　　正文： 4.骨关节X线检查：无论是否有临床症状，约96%患者有骨关节X线异常。阳性率比临床关节症状的发生率高。最常见受损部位在双腕关节以下，主要表现骨质疏松、骨关节炎、骨软化、脊椎骨软骨炎、关节周围或者关节内钙化、自发性骨折等

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　　标题： 辅助检查

　　正文： 5。头颅CT扫描及核磁共振 ：早期无特异性表现。CT可显示双侧豆状核对称性低密度;MRI比CT特异性高，表现为豆状核、尾状核、中脑、丘脑、小脑及额叶皮质T1加权像低信号和T2加权像高信号，或壳核和尾状核在T2加权像高低混杂信号，还有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。

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　　标题： 辅助检查

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　　标题： 辅助检查

　　正文： 基因诊断 限制性片段长度多态性分析 微卫星标记分析 半巢式PCR-酶切分析 荧光PCR 症状前诊断可检出杂合子

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　　标题： 诊断及鉴别诊断

　　正文： 诊断根据四条标准 ① 肝病史或肝病征/锥体外系体征 ② 血清CP显著降低和/或肝铜增高 ③ 角膜K-F环 ④ 阳性家族史 确诊WD--符合①②③或①②④ 很可能的典型WD--符合①③④ 很可能的症状前WD--符合②③④ 可能的WD--符合4条中的2条

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　　标题： 诊断&鉴别诊断

　　正文： 鉴别诊断 肝损害表现应与急性慢性肝炎&肝硬化鉴别 神经系统异常应与以下鉴别: 小舞蹈病 青少年起病Huntington病 扭转痉挛 帕金森病 精神病

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　　标题： 治疗

　　正文： 治疗的基本原则是低铜饮食、用药物减少铜的吸收和增加铜的排出. 1、低铜饮食：应尽量避免食用含铜多的食物，如坚果类、巧克力、豌豆、蚕豆、玉米、香菇、贝壳类、螺类和蜜糖、各种动物肝和血等。此外，高氨基酸、高蛋白质饮食能促进尿铜的排泄。每日铜摄入低于1.5毫克，饮用水应软化。

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　　标题： 治疗

　　正文： 2、药物治疗近年来改为以降低身体内铜含量为治疗目标。重视锌制剂的使用 (1)锌剂：通过竞争机制抑制铜在肠道吸收，致使粪铜排泄增多。也有报道锌可诱发肠细胞与肝细胞合成金属硫蛋白，从而减弱游离铜的毒性。口服锌剂后，血浆锌浓度增高，则铜含量可相应减少，尿铜排泄也有一定增加。常用为硫酸锌、醋酸锌、葡萄糖酸锌、甘草锌等，药量以锌元素计算，每日给予锌元素25-200毫克，每天3~4次餐后1h口服最佳。 副作用轻，偶有恶心、呕吐等消化道症状。

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　　标题： 治疗

　　正文： 驱铜药物治疗 青霉胺(penicillamine) 个体化治疗 铜螯合剂、清除P型铜 首次用药须青霉素皮试 尽早用药, 需终生用药 观察: 血清铜水平及K-F环 成人1~1.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服

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　　标题： 治疗

　　正文： 驱铜药物治疗 D-青霉胺(D-penicillamine)药理作用不仅在于能络合血液及组织中的过量游离铜，并从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物，从而消除铜在游离状态下的毒性。成人1~1.5g/d, 儿童20mg/kg.d, 分3次服。自小剂量开始给药，检测24h铜尿(1次/周)，当其水平开始下降时，再缓慢增加剂量，防治肝脏等组织中沉积的铜一次性动员过多，导致脑组织中铜离子水平暂时性升高。 副作用：少数患者可有发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤等暂时加重，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征、视神经炎等严重副作用。长期应用可诱发自身免疫病。

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　　标题： 治疗

　　正文： 驱铜药物治疗 三乙基四胺(Trietyl Tetramine) 疗效药理类似D-青霉胺, 成人1.2g/d, p.o 药源困难, 价格昂贵, 副作用小 用于青霉胺毒性反应患者 二巯基丁二酸钠(Na-DMS) 含双巯基的低毒高效重金属络合 10%Glucose 40ml + 1g 缓慢i.v, 1~2次/d, 5~7d 间断用几个疗程 副作用: 牙龈出血&鼻衄等

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　　标题： 治疗

　　正文： 驱铜药物治疗 其他铜螯合剂: 四环硫代钼(Tetrathiomolybdate) 二巯基丙醇(BAL) 二巯基丙磺酸(DMPS) 依地酸钙钠(EDTA-Na-Ca)

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　　标题： 治疗

　　正文： 对症治疗 肌强直&震颤: 安坦金刚烷胺, 症状明显者 用美多芭息宁 精神症状: 抗精神病药 智力减退: 促智药 护肝治疗

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　　标题： 治疗

　　正文： 手术治疗 脾切除术 严重脾功能亢进→白细胞&血小板显著↓者 肝移植(国外报道1年存活率79%) 治疗无效的严重肝衰竭病例

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　　标题： 附病历

　　正文： 患者，女，17岁 以“双手抖动2年，行走不稳5天”为主诉入院 患者于2年前无明显诱因出现左上肢抖动，后逐渐进展为双上肢，活动后加剧，未在意。10天前出现双眼视物重影伴言语不清，5天前出现行走不稳走路前倾，到当地医院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常信号改变，后出现精神异常，四肢不自主运动，烦躁不安，大小便失禁，急来我院就诊。 查体：T36.5oC，P 78次/分，R19/分，Bp137/69mmHg，神清，皮肤粘膜无黄染，浅表淋巴结无肿大，心肺检查无阳性体征，腹平软，脾肋下4cm可触及。NE：神清，颅神经(-)四肢肌力正常，双下肢肌张力偏高，左上肢肘以下感觉减退可疑，左下肢膝部以下浅感觉减退，深感觉正常。右下肢病理征可疑阳性，脑膜刺激征(-)，生理反射存在，病理征(-)。 门诊资料： 19/8 外院MRI：双侧背侧丘脑，基底节，脑干异常信号改变

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　　标题： 病历讨论

　　正文： 进院来后予相应检查结果： 20/8 血常规：WBC 3.86*109/L RBC3.51*1012/L PLT50*109/L CRP+ASO+ESR+RF(-) 血生化：ALB：28U/L，球蛋白26.2g/L, 病毒四项皆阴性 空腹及餐后2h血糖正常 甲状腺功能(-) 肿瘤标志物(-) 20/8 铜蓝蛋白 0.02g/L(正常为0.2--0.5g/L) 21/8眼科会诊示角膜透明，KF环(+)眼底(-) 20/8B超：肝实质弥漫性损伤、胆囊壁毛糙、脾大并脾静脉增宽，少量腹水。 20/8CT：肝硬化、脾大，腹腔积液 21/8头颅MRI示：双侧基底节区、双侧丘脑、中脑和桥脑异常信号，考虑变性疾病，肝豆状核变性?请结合临床和其它检查。

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　　结合症状体征实验室检查，肝豆状核变性诊断成立。 治疗上给予青霉胺、葡萄糖酸锌口服液，并镇静、保肝、纠正低蛋白血症综合治理，现症状明显好转。 预后不佳。

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　　标题： 总结

　　正文： 肝豆状核变性，好发于青少年，是为数不多的，可知的神经系统遗传性疾病，关键在于早期诊断、早期治疗。 消化科 其它原因不能解释的肝脏疾病时应考虑到。

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　　正文： 谢谢!