第五章 脂类代谢.ppt
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生物化学
第五章 脂类代谢 (Lipid Metabolism)
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正文： FA的合成与分解是两种不同的代谢途径、由不同的酶系统催化进行催化、发生于细胞内的不同部位。
第三节 脂肪酸的生物合成 Anabolism of fatty acids
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正文： 糖类或更简单含碳物作为碳源，油料作物以CO2为碳源; 生物合成FA有两种方式：从无到有合成(de novo synthesis)及延伸(长)合成(elongation synthesis); 全合成过程存在一个三碳中间物—丙二酸单酰-CoA (malonyl CoA)参与FA的生物合成; FA的全合成(De novo synthesis)发生在细胞液中。 延伸合成发生在内质网或线粒体中。 双键引入发生在微粒体中。
Anabolism of fatty acids
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(Gp:) 比较特征
(Gp:) β-氧化
(Gp:) 脂肪酸全合成
(Gp:) 代谢地点
(Gp:) 线粒体内
(Gp:) 胞液
(Gp:) 酰基载体
(Gp:) CoA-SH
(Gp:) 酰基载体蛋白ACP
(Gp:) 多酶体系
(Gp:) 相互独立的多酶体系
(Gp:) 复合体多酶体系
(Gp:) “二碳单位”
(Gp:) 乙酰CoA
(Gp:) 丙二酸单酰CoA
(Gp:) 还原能力载体
(Gp:) NAD+，FAD
(Gp:) NADPH?H+
(Gp:) 羟酰基构型
(Gp:) β-羟酰基为L-构型
(Gp:) β-羟酰基为D-构型
(Gp:) 代谢物最长链长
(Gp:) C18以下脂肪酸
(Gp:) C16的软脂酸
脂肪酸的全合成与β-氧化的比较
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正文： 脂肪酸氧化产生的乙酰-CoA不能直接作为动物细胞脂肪酸生物合成的乙酰-CoA的来源。因为两种代谢途径的空间位置不同。
脂肪酸合成的前体物质：乙酰-CoA
Pyruvate
β–Oxidation
Amino acids
(线粒体)
胞液
3.1 脂肪酸合成的碳源
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正文： 乙酰-CoA以柠檬酸的形式运出线粒体: 线粒体内膜对乙酰-CoA不透过，需要特殊的运输体，乙酰-CoA通过柠檬酸合酶与草酰乙酸生成柠檬酸被运送到胞质。
3.1.1 乙酰CoA的转运
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其他占位符： 乙酰CoA的转运
ΔGo’= -14.23 kJ/mol
在柠檬酸-丙酮酸途径中，每转移一个乙酰基，消耗两个ATP，由一个NADH?H+转换为一个 NADPH?H+
P259三羧酸转运体系
柠檬酸裂解酶
苹果酸酶
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3.1.2 原料的再准备——丙二酸单酰CoA的合成
乙酰CoA羧化酶
丙二酸单酰CoA
生物素biotin
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正文： 催化乙酰CoA和CO2形成丙二酸单酰CoA; 反应不可逆; 酶需biotin;是别构酶，是FA合成的限速步骤; 活性酶有多个结合位点 乙酰CoA羧化酶往往以复合体的形式出现
3.2 乙酰CoA羧化酶
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细菌： 三蛋白复合体 生物素羧基载体蛋白(BCCP) 生物素羧化酶(BC) 羧基转移酶(TC)
真核生物： 三酶一条肽链，两亚基 生物素羧基载体蛋白(BCCP) 生物素羧化酶(BC) 羧基转移酶(TC) 另含有调节亚基
单体 (无活性)
柠檬酸
软酯酰CoA
丝网状聚合体 (有活性)
乙酰CoA羧化酶复合体
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标题： 乙酰-CoA羧化酶催化的反应
生物素羧基载体蛋白(BCCP)
生物素羧化酶(BC)
羧基转移酶(TC)
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其他占位符： 乙酰-CoA羧化酶催化的反应模式图
BCCP
BC
TC
脂肪酸合成的前体物
ATP
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正文： 七个多肽，包括六个酶和一个ACP(酰基载体蛋白)
3.3 脂肪酸合酶复合酶系 FA Synthetase Complex
1. Acetyl CoA-ACP transacetylase (AT) (催化脂酰基转移) 2. Malonyl CoA-ACP transferase (MT) (催化丙二酰基转移) 3. ?-Ketoacyl-ACP synthetase (KS) (催化脂酰基与丙二酰基缩合) 4. ?-Ketoacyl-ACP reductase (KR) (催化酮基还原为羟基) 5. ?-Hydroxyacyl-ACP dehydratase (HD) (催化脱水) 6. Enoyl-ACP reductase (ER) (催化双键还原)
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ACP与CoA的比较
A2’pMP
p261
ACP
酰基载体蛋白
磷酸泛酸巯基乙胺
CoA
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正文： 脂肪酸合成开始前，两种酰基基团必须占据脂肪酸合成酶系中的合适位点。
3.4.1 原初反应(Priming) 乙酰-CoA + ACP-SH → 乙酰-S-ACP + CoA-SH ACP酰基转移酶 乙酰-S-ACP + β-酮脂酰ACP合成酶 → 乙酰- β-酮脂酰ACP合成酶 + ACP-SH
3.4 脂肪酸的合成过程
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3.4.3 脂肪酸合成的循环反应
缩合反应 第一次还原反应 脱水反应 第二次还原反应
脂肪酸合成的循环反应
3.4 脂肪酸的合成过程
3.4.2 丙二酸单酰转移反应(装载，Loading) ACP-丙二酸单酰转移酶 丙二酸单酰CoA + ACP-SH → 丙二酸单酰-S-ACP + CoA-SH
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标题： 四步反应延伸生长脂肪链的两个碳(反应1、2)
缩合
还原
?-Ketoacyl-ACP synthetase
?-Ketoacyl-ACP reductase
?-D-
β-酮脂酰ACP合成酶
β-酮脂酰ACP还原酶
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标题： 四步反应延伸生长脂肪链的两个碳(反应3、4)
脱水
还原
?-Hydroxyacyl-ACP dehydratase
Enoyl-ACP reductase
β-羟脂酰ACP脱水酶
烯酰ACP还原酶
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Malonyl CoA-ACP transferase
3.4 脂肪酸的合成过程
ACP酰基转移酶
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软酯酰ACP的转化
硫脂酶
软脂酸(C16)
软酯酰CoA
3.4.4 软脂酸合成的全过程
棕榈酸
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3.4.4 软脂酸合成的全过程
CoA-SH
ACP
β-酮脂酰ACP合成酶
β-酮脂酰ACP还原酶
β-羟脂酰ACP脱水酶
烯酰ACP还原酶
ACP酰基转移酶
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其他占位符： 不同来源脂肪酸合酶的结构比较
脊椎动物
细菌和植物体内的脂肪酸合酶体系可以解离成单体酶; 动物和酵母的脂肪酸合酶体系形成复合体;
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正文： 1.由1分子乙酰CoA与 7分子丙二酸单酰CoA形成 2.经过7次循环的缩合和还原反应 总反应： 8Acetyl CoA + 7ATP + 14NADPH + 14H+? palmitate+8HSCoA+6H2O+7ADP+7Pi+14NADP+ (能量的消耗不考虑乙酰CoA从线粒体内向外的穿梭)
由软脂酰- ACP到软脂酸需消耗1分子H2O
软脂酸合成总反应与能量消耗
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其他占位符： 软脂酸合成其它脂肪酸
棕榈油酸
亚油酸
油酸
γ-亚麻酸
α-亚麻酸
二十碳三烯酸
前列腺素
花生四烯酸
棕榈酸
硬脂酸
脊椎动物不能完成此步反应
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正文： 碳链延长反应在线粒体的基质中进行，只能在C12,C14,C16的基础上逐步添加C2物，生成长链FA。 需acetyl CoA, NADH, NADPH 反应过程基本为?-氧化的逆过程，只有个别反应不同，即脂酰CoA脱氢酶不参与逆反应，合成时由烯脂酰CoA还原酶催化，需NADPH而不是FADH2。
3.5 脂肪酸的碳链延长反应 3.5.1 线粒体酶系统
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CH3-C-SCoA + R-C-SCoA
O
O
CoASH
CoASH
β-酮脂酰CoA硫解酶
R-C-CH2-C-SCoA
O
O
NADH?H+ NDP+
NADH?H+ NDP+
R-CH-CH2-C-SCoA
O
OH
β-羟脂酰CoA脱氢酶
H2O
H2O
β-烯脂酰CoA水合酶
R-CH=CH-C-SCoA
O
NADPH?H+ NADP+
FADH2 FAD
R-CH2-CH2-C-SCoA
O
脂酰CoA脱氢酶
β-烯脂酰CoA还原酶
合成
分解
线粒体酶系 统的脂肪酸 的碳链延长
线粒体酶系统中碳链延长反应
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正文： 这一酶系包括内质网酶系和微粒体酶系; 内质网酶系以软酯酰CoA或硬脂酰CoA为引物，微粒体酶系还可以不饱和酯酰CoA 为引物; 原料为乙酰CoA，延伸的C2物均以丙二酸单酰CoA形式参与反应; 还原辅酶为NADPH?H+ 与脂肪酸合成的反应顺序是相同的，但酶系与酰基载体是不同的。
3.5.2 脂肪酸碳链延长的非线粒体系统
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正文： 脂肪酸的合成酶系只能合成饱和脂肪酸; 不饱和脂肪酸的合成不能简单地由Δ2烯酯酰ACP经延伸碳链而合成; ∴不饱和脂肪酸的合成需要一个去饱和酶系; 不饱和脂肪酸的合成分成有氧机制(脱氢途径)和无氧机制(脱水途径)。
3.6 不饱和脂肪酸的合成
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正文： 前体物：palmitate (棕榈酸)→ palmitoleate(棕榈油酸) stearate(硬脂酸)→ oleate(油酸) 双键位置： Δ9
3.6.1 单烯脂酸的合成—有氧机制(脱氢途径)
作用机理类似于单加氧酶
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正文： 在细菌中存在; 在脂肪酸合成过程中形成单烯键; 在脂肪酸合成到β-羟癸酰ACP时，由特定的β-羟癸酰ACP脱水酶在β-γ位脱水，形成顺式Δ3癸烯酰ACP，然后继续正常的脂肪酸合成。
H3C
C-ACP
β-羟癸酰ACP脱水酶
H3C
O
OH
C-ACP
O
H2O
3.6.1 单烯脂酸的合成—无氧机制(脱水途径)
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正文： 除细菌外，其它生物都能合成多烯脂酸; 多烯脂酸之间的区别就在于末端甲基与它的最近双键之间的碳原子数，以ω-族表示; 每一族有相同的甲基末端，来自同一母体; 哺乳动物只能在已有的双键与羧基之间引入双键; 植物主要在甲基与已有双键之间引入双键; 对于大于18个碳的多烯脂酸的合成，往往是加入一个二碳单位后就引入一个双键。
3.6.2 多烯脂酸的合成
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正文： 族 甲基链结构 棕榈油酸族， ω-7族 CH3-(CH2)5-CH=CH- 油酸族 ω-9族 CH3-(CH2)7-CH=CH- 亚油酸族 ω-6族 CH3-(CH2)4-CH=CH- 亚麻酸族 ω-3族 CH3-CH2-CH=CH- 亚油酸和亚麻酸是哺乳动物的必需脂肪酸 低温环境促进多烯脂酸的合成
多烯脂酸的族
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油酸
亚油酸
亚麻酸
ω-9
ω-6
ω-3
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脂肪酸合成的调节涉及6个酶，并且主要是末端产物对合成的影响：
6个酶
乙酰CoA羧化酶 柠檬酸裂解酶 脂肪酸合酶 G-6-P脱氢酶 蛋白磷酸化酶 磷酸蛋白磷酸酶
(Gp:) 柠檬酸激活 软酯酰CoA抑制
受软酯酰CoA抑制
受软酯酰CoA抑制
乙酰CoA羧化酶也是共价调节酶
共价调节
3.7 脂肪酸合成的调节
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3.7 脂肪酸合成的调节
软酯酰CoA
柠檬酸
胰岛素
胰高血糖素
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正文： 细胞内脂肪酸的合成是在细胞内能量供应充足时才能进行。当乙酰CoA丰富时，并且ATP/ADP的比例高的时候，才能造成柠檬酸的积累。这种积累造成了乙酰CoA羧化酶的激活，从而保证了脂肪酸的合成。同时柠檬酸的结合大大增加了羧基生物素转移羧基的能力。
乙酰CoA羧化酶的调节
乙酰CoA羧化酶与运动和饮食减肥关系研究现况
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脂肪合成的原料：
glycerol
fatty acids
第四节 脂肪的合成 Synthesis of lipids
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甘油的三个来源
磷酸二羟丙酮(DHAP)：来源于糖代谢产物
L-Sn-甘油-3-P
NADH?H+ NAD+
甘油：来源于脂肪的分解
L-Sn-甘油-3-P
甘油-3-磷酸脱氢酶
ATP ADP
2-单酰基-Sn-甘油： 来源于脂肪的分解
4.1 甘油的来源
甘油激酶
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脂肪酸的三个来源
自身脂肪组织的脂肪动员 外源脂肪的消化吸收 全合成
直接利用 碳链延长 碳链缩短 加氢 去饱和
脂酰CoA
活化
4.2 脂肪酸的来源
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正文： 4.3.1 甘油磷酸途径(植物与动物中)
磷脂酸合成
4.3 三酰基甘油的合成(三个途径)
脂酰转移酶
硫激酶
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三酰基甘油合成
二酰基甘油酰基转移酶具有立体专一性，它只作用于Sn-1,2-二酰基甘油
4.3 三酰基甘油的合成(三个途径)
磷脂
磷脂磷酸化酶
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CH2-OH C=O CH2-O-PO3H2
CoA-SH
R1-C-CoA
O
CH2-O-C-R1 C=O CH2-O-PO3H2
O
磷酸二羟丙酮酰基转移酶
NADPH?H+ NADP+
酰基二羟丙酮还原酶
CH2-O-C-R1 HO-C-H CH2-O-PO3H2
O
(溶血磷脂酸)
4.3.2 磷酸二羟丙酮途径(动物中)
DHAP
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R2-C-
O
CH2-OH C-H CH2-OH
2-单酰基-Sn-甘油
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-OH
O
酰基甘油棕榈酰基转移酶
4.3.3 甘油单酯途径(动物小肠中)
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其他占位符： 脂肪肝形成
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正文： 5.1 磷脂的分解代谢
R2-C-O-
O
CH2—O—C-R1 C-H CH2—O—P-O-X
O
O
O-
磷脂酶A1(磷脂-1-酰基水解酶)
磷脂酶A2(磷脂-2-酰基水解酶)
磷脂酶B：溶血 磷脂酰基水解酶
磷脂酶C(磷脂酰胆碱 磷酸胆碱水解酶)
磷脂酶D(磷脂酰胆碱 磷脂酸水解酶)
第五节 磷脂的代谢 Metabolism of phospholipids
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正文： 5.2.1 由原料合成 前体物质：磷脂酸; “X-氨基醇” 其它参与物质：ATP, CTP
其中之一需要活化
5.2 甘油醇磷脂的合成代谢
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磷脂酸是脂肪和磷脂合成的共同前体
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两个长长的碳氢链形成一个非极性的尾巴，含磷酸的一端则是极性的头部，各种磷酸甘油酯的差别就在于其极性头的大小，形状和电荷的差异。
5.2 甘油醇磷脂的合成代谢
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正文： 5.2.1.1.1 胆胺活化合成途径
HO-CH2-CH2-NH2
ATP
乙醇胺激酶
ADP
HO-P-O-CH2-CH2-NH2
O
OH
磷酸乙醇胺
CTP
PPi
磷酸乙醇胺胞苷酰基转移酶
CDP- O-CH2-CH2-NH2
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-OH
O
O
OH
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-OH
O
磷脂酸磷酸酯酶
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH2-NH3
O
O
O–
磷酸乙醇胺转移酶
+ CMP
这一途径主要存在于高等动植物中
+
5.2.1.1 脑磷脂的合成
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正文： 5.2.1.1.2 磷脂酸活化合成途径
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-OH
O
O
OH
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-CDP
O
CTP PPi
磷脂酸胞苷酰基转移酶
HO-CH2-CH2-NH2
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH2-NH3
O
O
O–
+ CMP
+
5.2.1.1 脑磷脂的合成
主要存在于微生物中
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正文： 5.2.1.1.3 磷脂酰丝氨酸的合成 (1) 丝氨酸与磷脂酰乙醇胺中的乙醇胺发生交换反应
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH2-NH3
O
O
O–
+ HO-CH2-CH-COOH
+
NH2
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-
O
O
O–
+
+ HO-CH2-CH2-NH3
O-CH2-CH-COOH
NH2
5.2.1.1 脑磷脂的合成
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R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-OH
O
O
OH
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-CDP
O
CTP PPi
磷脂酸胞苷酰基转移酶
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-
O
O
O–
+ CMP
HO-CH2-CH-COOH
NH2
O-CH2-CH-COOH
NH2
(2) 按磷脂酸活化途径合成
5.2.1.1 脑磷脂的合成
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正文： 5.2.1.2.1 由胆碱合成
胆碱 + ATP
胆碱激酶
磷酸胆碱 + ADP
磷酸胆碱 + CTP
CDP-胆碱 + PPi
磷酸胆碱胞苷酰基转移酶
L-1,2-Sn-二酰基甘油 + CDP-胆碱→磷脂酰胆碱 + CMP
5.2.1.2 卵磷脂的合成
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5.2.1.2.2 由磷脂酰胆胺合成
磷脂酰胆胺中的氮原子被三次甲基化后形成磷脂酰胆碱
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH2-NH3
O
O
O–
磷脂酰乙醇胺
CH3
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH2-N
O
O
O–
磷脂酰胆碱
+
+
CH3
-CH3
CH3
5.2.1.2 卵磷脂的合成
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5.2.1.3 心磷脂的合成
2分子磷脂酰甘油
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正文： 磷脂的相互转变与“氨基醇”的交换是动物合成磷脂的一种方式; 磷脂的相互转变与交换主要是极性头部的变化(不涉及磷脂的重新全合成); 活跃的交换与转变过程可以按照有机体的需要不断改变脂质分子，从而改变膜结构。
5.2.2 磷脂的相互转变与“氨基醇”的交换反应
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R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH-COO–
O
O
O–
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH2-NH3
O
O
O–
NH3
CO2
磷脂酰丝氨酸脱羧酶
磷脂酰丝氨酸
磷脂酰乙醇胺
CH3
R2-C-O-
O
CH2-O-C-R1 C-H CH2-O-P-O-CH2-CH2-N
O
O
O–
磷脂酰胆碱
+
+
+
CH3
Ethanoamine Serine
-CH3
CH3
5.2.2 磷脂的相互转变与“氨基醇”的交换反应
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缩醛磷脂是在醚磷脂基础上合成的
醚磷脂
缩醛磷脂
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正文： 6.1 胆固醇的吸收及其在体内的变化 外源胆固醇可被小肠粘膜细胞吸收; 在小肠粘膜细胞内被脂化成胆固醇脂，并随淋巴液和血液运送至肝脏; 在肝脏再水解成胆固醇; 由胆固醇转变成其它甾类化合物 甾核结构在体内不被彻底氧化
VD3 肾上腺皮质激素 性激素 胆汁酸 胆固醇脂 粪固醇
第六节 甾类化合物的代谢 Metabolisms of steroid cholesterd
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正文： 6.2.1 合成代谢的基本特点： 在胞液中进行，在动物中是在肝脏中合成; 起始物质是乙酰CoA (18个)，共27个碳原子; 共29步反应，四大步骤; 单向不可逆反应; 耗能反应，共消耗18个ATP和大约14个还原能力(NADPH?H+)
6.2 胆固醇的合成代谢
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15个碳原子来自于乙酰CoA 的甲基，12个碳原子来自于乙酰CoA 的羧基
6.2 胆固醇的合成代谢
62张
标题： 6.2.2 胆固醇合成的四大步骤
正文： 从3个乙酰CoA 形成6个碳原子的化合物——二羟甲戊酸(MVA) ; 由二羟甲戊酸合成鲨烯; 由鲨烯环化合成羊毛固醇; 由羊毛固醇转化成胆固醇
6.2 胆固醇的合成代谢
63张
3 乙酰CoA
MVA
二 羟 甲 戊 酸MVA 的 合 成
二羟甲戊酸(MVA)
p286
羟甲基戊二酸单酰CoA
调控步骤
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“异戊二烯”单位是二级原料
1分子MVA消耗3 分子 的ATP形成1分子的 “异戊二烯”单位
“异戊二烯”单位的形成
65张
三分子的“异戊二烯”单位聚合成反-反法尼酰焦磷酸; “反-反法尼酰”是三级原料 鲨烯的合成： 两分子反-反法尼酰焦磷酸头-头缩合生成鲨烯
“异戊二烯”单位的缩合
66张
豆甾醇
麦角甾醇
羊毛甾醇的合成
需氧阶段开始
鲨烯
鲨烯单加氧酶
67张
羊毛甾醇
胆甾醇
麦角甾醇
豆甾醇
切除三个甲基 还原测链的双键 甾环双键的移动
胆甾醇的合成
68张
正文： β-羟-β-甲基戊二酸单酰CoA(HMG-CoA)还原酶是限速酶，起调控作用; HMG-CoA还原酶受外源胆固醇的抑制; 鲨烯环化为羊毛甾醇的酶也是调节酶; 胆固醇的合成还受到胆汁酸、泛醌以及激素的调节
6.3 胆固醇合成的调节
69张
脂类代谢小结