贝伐珠单抗在CRC中的应用——从基础到临床.ppt

PPT课件名称：贝伐珠单抗在CRC中的应用——从基础到临床.ppt 时间：2023-03-30 i d：11312 大小：3.14 MB 贡献者：Emotiona 格式：.rar 点击下载

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　　1张

　　标题：贝伐珠单抗在CRC中的应用——从基础到临床

　　2张

　　标题：传统抗肿瘤药物的治疗理念

　　烷化剂、铂类：结合各个阶段的DNA使之失活

　　抗癌抗生素：来自微生物，结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等

　　传统抗肿瘤药物的治疗理念——抗细胞增殖作用

　　植物类：干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻

　　抗代谢药：干扰核酸/蛋白质的合成/代谢

　　3张

　　标题：抗增殖药物的局限性

　　抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药

　　肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓

　　残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长

　　除抗细胞增殖药物治疗外，肿瘤治疗的另一重要环节是针对肿瘤微环境，抑制肿瘤血管生成

　　4张

　　标题：肿瘤微环境中的血管生成是肿瘤生长转移中最基本的因素

　　肿瘤无血供，仅靠弥散获取营养时，体积不超过2mm3，处于静息期

　　肿瘤细胞分泌大量VEGF，促使供应肿瘤的血管生成

　　拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移

　　微环境(血管生成)对肿瘤生长、转移起到十分重要的作用

　　5张

　　标题：什么是VEGF?

　　正文： VEGF也称为VEGF-A，与VEGF受体-2结合，刺激内皮细胞的生长，是血管形成的关键因子

　　*Predominant molecular species

　　6张

　　标题： VEGF在肿瘤血管形成和生长中的关键作用

　　正文： VEGF在许多肿瘤中过度表达 VEGF刺激肿瘤血管形成 VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常的易漏和扭曲不成熟

　　如何抑制VEGF?

　　7张

　　标题：抑制VEGF及其受体的策略

　　VEGF

　　VEGF 受体-2

　　正离子通道

　　通透性

　　抑制 VEGF的抗体(e.g. 安维汀@)

　　抑制VEGF受体的抗体

　　可溶性VEGF受体 (VEGF-TRAP)

　　抑制VEGF受体的小分子 (TKIs)(e.g. PTK-787)

　　– P

　　P–

　　– P

　　P–

　　– P

　　P–

　　迁移，通透性，DNA形成，生存

　　淋巴血管形成

　　血管形成

　　包括：减少有活性的VEGF的游离浓度破坏VEGF受体的信号系统

　　8张

　　标题：安维汀—首个抗血管生成药物

　　正文：重组、人源化单克隆抗VEGF抗体

　　1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9

　　9张

　　标题：安维汀：靶向精确抑制VEGF

　　(Gp:) 安维汀

　　(Gp:) –P

　　(Gp:) P–

　　(Gp:) VEGF

　　(Gp:) X

　　(Gp:) 肿瘤细胞的生长、增殖、迁移、存活信号转导通路

　　(Gp:) X

　　安维汀：精确抑制VEGF，从而抑制血管生成

　　10张

　　标题：安维汀：抑制VEGF产生的3个效应

　　11张

　　在临床前模型中 VEGF抑制剂治疗1天: 腔管关闭，部分血管血流减少，内皮细胞凋亡1,3,4*

　　标题：抑制VEGF可导致现存微血管结构退化

　　(A) 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 (B) 治疗1天后，腔管关闭，部分血管血流减少

　　1Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2Reproduced with permission of Cancer Research from Tong et al. 2004;64:3731-3736; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. 3Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004

　　12张

　　标题：抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化

　　(A)中清楚可见的内皮芽生在VEGF抑制之后消失(B)。此外，正常化血管系统的周皮细胞覆盖显著增加。在未经治疗的肿瘤血管系统表面可见大量的内皮细胞开窗(C)。

　　在肿瘤中，VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高，导致传统抗肿瘤治疗疗效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压，使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少，周皮细胞连接更加紧密，血管形状更加规则

　　13张

　　标题：抑制VEGF可抑制新血管系统形成

　　(A)上皮肿瘤细胞(绿色)和内皮细胞(红色)可见于高度血管化肿瘤的横切面。(B)在抗VEGF治疗6周后，可在肿瘤中观察到血管退化，坏死区域增加。(C)中止抗VEGF治疗后3周，较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管

　　临床前证据提示：血管系统在VEGF抑制消除的2-3周内再次出现生长 VEGF抑制可阻止血管再形成，这是肿瘤进一步生长和微转移灶形成所必需

　　14张

　　标题：安维汀作用于微环境

　　抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞，部分细胞可产生耐药

　　肿瘤血管异常，血浆渗漏组织压↑，药物递送↓

　　残存的肿瘤细胞继续得到血供，恢复生长

　　肿瘤血管的退化切断肿瘤细胞营养供给

　　安维汀

　　存活血管的正常化血浆渗漏↓ 组织间压↓药物递送↑

　　抑制新生和再生血管的生长持续抑制残存和新生肿瘤细胞

　　化疗联合安维汀 1 + 1 > 2 肿瘤治疗的新理念

　　15张

　　标题：肿瘤治疗新策略

　　其他占位符：肿瘤治疗的新策略是从全局出发，不仅针对肿瘤细胞，更要针对肿瘤微环境，尤其是肿瘤血管生成，全方位地打击肿瘤，最大限度地控制和杀灭肿瘤。这种Anti-angiogenesis联合抗细胞增殖的策略(简称 A+策略)已在国际上成为肿瘤治疗的新核心策略

　　16张

　　标题：临床实践证实：安维汀为多种肿瘤患者带来更长生存获益

　　对超过500,000名不同类型肿瘤患者的治疗证实，安维汀在一线治疗中得到生存获益(OS和/或PFS)

　　17张

　　标题：结直肠癌中VEGF过度表达

　　其他占位符：在腺瘤以及不同Dukes分期的腺癌中，VEGF-A及VEGFR-2的表达均持续高表达，贯穿整个肿瘤的发展过程。 VEGF-A的表达更与肿瘤体积相关肿瘤远处组织中VEGF-A的表达提高，可能促进之后的肿瘤扩散

　　Hanrahan V, Currie MJ, Gunningham SP, et al. J Pathol 2003; 200: 183–194

　　18张

　　标题：肿瘤血管生成与结直肠癌患者预后不良相关

　　其他占位符：在结直肠癌中，血管生成活跃使生存率降低

　　Sternfeld T, Foss HD, Kruschewski M, Runkel N. Int J Colorectal Dis.1999;14:272-276. Chen CN, Cheng YN, Liang JN, et al. Cancer Res. 2000;60:2892-2897.

　　19张

　　标题：结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管退化

　　正文：一项直肠癌患者的I期研究显示，单剂安维汀注射后能显著降低微血管密度 (p<0.05)

　　Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004

　　(Gp:) 每视野血管数

　　(Gp:) 患者

　　(Gp:) 1 2 3 4 6

　　(Gp:) 20 16 12 8 4 0

　　(Gp:) 治疗前

　　(Gp:) 第12天

　　20张

　　标题：结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化

　　正文：在直肠癌患者中单剂安维汀治疗后显示安维汀使血管正常化：组织间压(IFP)从15.4 降至4.8mm Hg(p<0.01)

　　IFP, mm Hg

　　患者

　　-2

　　治疗前

　　第12天

　　Willett, et al. Nature Med; 2004,10(2):145–7, 2004

　　21张

　　标题：结直肠癌抗VEGF治疗效应：肿瘤血管正常化

　　正文：存活血管正常化：利于化疗药物分布安维汀治疗后，肿瘤内CPT-11浓度增加了 46%

　　. Wildiers H et al. Br J Cancer. 2003;88:1979-1986.

　　22张

　　VEGFR-2

　　VEGFR-1

　　(Gp:) P

　　内皮细胞

　　(Gp:) Ribozymes (angiozyme)

　　(Gp:) VEGFR 抗体 (IMC-2C7)

　　(Gp:) 可溶性 VEGF 受体 (VEGF-Trap)

　　VEGF

　　(Gp:) VEGF抗体 (bevacizumab)

　　(Gp:) 小分子VEGFR抑制剂 (阿帕替尼、舒尼替尼、索拉非尼等)

　　VEGF途径的靶向药物

　　23张

　　标题：安维汀mCRC一线治疗：AVF2107g研究

　　Hurwitz, et al. NEJM 2004

　　* 停止入组( IFL + 安维汀组被证实安全性良好)

　　未接受过治疗的转移性结直肠癌患者

　　IFL推注 + 安慰剂(n=411)

　　IFL推注 + 安维汀 (n=402)

　　5-FU/LV + 安维汀 (n=110)

　　(Gp:) 疾病进展

　　主要研究终点: OS 次要研究终点: PFS、安全性方案 IFL：5-FU 500mg/m2静脉，LV20mg/m2，伊立替康125mg/m2，每周1次共4周，每6周重复 5-FU/LV：5-FU 500mg/m2静脉推注，LV20mg/m2，每周1次共6周，每8周重复安维汀：5mg/kg，每2周1次

　　24张

　　Months

　　Proportion surviving

　　0.2

　　0.8

　　1.0

　　0.4

　　0.6

　　Median OS

　　IFL + Placebo IFL + 安维汀

　　0.2

　　0.8

　　1.0

　　0.4

　　0.6

　　Proportion progression-free

　　HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66) p<0.001

　　IFL + Placebo IFL + 安维汀

　　6.2

　　10.6

　　HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p<0.001

　　15.6

　　20.3

　　Median PFS

　　与单用化疗比较，安维汀组显著改善PFS和OS

　　Hurwitz, et al. NEJM 2004

　　25张

　　标题：安维汀组显著提高缓解率

　　Hurwitz, et al. NEJM 2004

　　(Gp:)

　　(Gp:) IFL+安慰剂

　　(Gp:)

　　(Gp:) (n=411)

　　(Gp:)

　　(Gp:) IFL+安维汀

　　(Gp:) (n=402)

　　(Gp:)

　　(Gp:) ORR (%) 95%置信区间 CR (%) PR (%) P值

　　(Gp:)

　　(Gp:) 34.8 30.2 – 39.6 2.2 32.6

　　(Gp:)

　　(Gp:) 44.8 39.9 – 39.8 3.7 41.0 0.004

　　(Gp:)

　　(Gp:) 缓解持续时间 (月) 95%置信区间 P值

　　(Gp:)

　　(Gp:) 7.1 6.0 – 9.1

　　(Gp:)

　　(Gp:) 10.4 9.3 – 11.7 0.001

　　(Gp:)

　　26张

　　1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

　　0 5 10 15 20

　　Months

　　5.5

　　9.3

　　7.4

　　13.5

　　标题：不论K-RAS状态，安维汀治疗均可显著延长PFS

　　HR=0.44(95% CI: 0.29–0.67)

　　HR=0.41(95% CI: 0.24–0.71)

　　K-Ras mutant (n=78, 34/44)

　　K-Ras wild-type (n=152, 67/85)

　　1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0

　　0 5 10 15 20 25

　　Months

　　(Gp:) IFL + 安维汀 IFL + placebo

　　p=0.0008

　　p=0.0001

　　Proportion progression-free

　　Ince et al. JNCI 2005;

　　27张

　　13.6

　　19.9

　　17.6

　　>27.7

　　HR=0.58(95% CI: 0.34–0.99)

　　HR=0.69(95% CI: 0.37–1.3)

　　标题：不论K-RAS状态，安维汀均有OS的获益

　　Ince et al. JNCI 2005

　　0 5 10 15 20 25

　　Months

　　0 5 10 15 20 25 30

　　1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

　　Proportion surviving

　　1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

　　Proportion surviving

　　p=0.25

　　p=0.04

　　(Gp:) IFL + 安维汀 IFL + placebo

　　K-Ras mutant (n=78, 34/44)

　　K-Ras wild-type (n=152, 67/85)

　　28张

　　K-Ras wild-type p=0.006

　　K-Ras mutant p=0.8

　　标题：不同KRAS状态的缓解率

　　Response rate (%)

　　70 60 50 40 30 20 10 0

　　IFL + 安维汀 IFL + placebo

　　n = 230

　　Hurwitz et al. oncologist 2009

　　29张

　　标题： OS亚组分析

　　Subjects randomised to arms 1 and 2

　　(Gp:)

　　(Gp:) IFL + placebo

　　(Gp:)

　　(Gp:) IFL + 安维汀

　　(Gp:)

　　(Gp:) Baseline

　　(Gp:) characteristic

　　(Gp:)

　　(Gp:) Total

　　(Gp:)

　　(Gp:) (n)

　　(Gp:)

　　(Gp:) n

　　(Gp:)

　　(Gp:) Median

　　(Gp:)

　　(Gp:) (months)

　　(Gp:)

　　(Gp:) n

　　(Gp:)

　　(Gp:) Median

　　(Gp:)

　　(Gp:) (months)

　　(Gp:)

　　(Gp:) Hazard

　　(Gp:) ratio

　　(Gp:)

　　(Gp:) 95% CI

　　(Gp:)

　　(Gp:) All subjects

　　(Gp:)

　　(Gp:) 813

　　(Gp:)

　　(Gp:) 411

　　(Gp:)

　　(Gp:) 15.61

　　(Gp:)

　　(Gp:) 402

　　(Gp:)

　　(Gp:) 20.34

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.67

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.55

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.82

　　(Gp:)

　　(Gp:) ECOG performance

　　(Gp:)

　　(Gp:) status

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0

　　(Gp:)

　　(Gp:) 31

　　(Gp:)

　　(Gp:) 461

　　(Gp:)

　　(Gp:) 352

　　(Gp:)

　　(Gp:) 227

　　(Gp:)

　　(Gp:) 184

　　(Gp:)

　　(Gp:) 17.87

　　(Gp:)

　　(Gp:) 12.12

　　(Gp:)

　　(Gp:) 234

　　(Gp:)

　　(Gp:) 168

　　(Gp:)

　　(Gp:) 24.18

　　(Gp:)

　　(Gp:) 14.92

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.66

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.69

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.49

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.88

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.53

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.90

　　(Gp:)

　　(Gp:) Number of metastatic

　　(Gp:)

　　(Gp:) disease sites

　　(Gp:)

　　(Gp:) 1

　　(Gp:)

　　(Gp:) >1

　　(Gp:)

　　(Gp:) 306

　　(Gp:)

　　(Gp:) 507

　　(Gp:)

　　(Gp:) 159

　　(Gp:)

　　(Gp:) 252

　　(Gp:)

　　(Gp:) 17.94

　　(Gp:)

　　(Gp:) 14.59

　　(Gp:)

　　(Gp:) 147

　　(Gp:)

　　(Gp:) 255

　　(Gp:)

　　(Gp:) 20.50

　　(Gp:)

　　(Gp:) 19.91

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.75

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.62

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.53

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 1.04

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.48

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.80

　　(Gp:)

　　(Gp:) Sex

　　(Gp:)

　　(Gp:) Female

　　(Gp:)

　　(Gp:) Male

　　(Gp:)

　　(Gp:) 328

　　(Gp:)

　　(Gp:) 485

　　(Gp:)

　　(Gp:) 163

　　(Gp:)

　　(Gp:) 248

　　(Gp:)

　　(Gp:) 15.70

　　(Gp:)

　　(Gp:) 15.44

　　(Gp:)

　　(Gp:) 165

　　(Gp:)

　　(Gp:) 237

　　(Gp:)

　　(Gp:) 18.66

　　(Gp:)

　　(Gp:) 21.22

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.73

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.64

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.54

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.99

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.4

　　(Gp:) 9

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.83

　　(Gp:)

　　(Gp:) Age (years)

　　(Gp:)

　　(Gp:) <40

　　(Gp:)

　　(Gp:) 40–64

　　(Gp:)

　　(Gp:) 365

　　(Gp:)

　　(Gp:) 35

　　(Gp:)

　　(Gp:) 507

　　(Gp:)

　　(Gp:) 273

　　(Gp:)

　　(Gp:) 17

　　(Gp:)

　　(Gp:) 253

　　(Gp:)

　　(Gp:) 142

　　(Gp:)

　　(Gp:) 15.61

　　(Gp:)

　　(Gp:) 15.80

　　(Gp:)

　　(Gp:) 14.92

　　(Gp:)

　　(Gp:) 18

　　(Gp:)

　　(Gp:) 254

　　(Gp:)

　　(Gp:) 130

　　(Gp:)

　　(Gp:) 22.83

　　(Gp:)

　　(Gp:) 19.61

　　(Gp:)

　　(Gp:) 24.15

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.50

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.71

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.61

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.19

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 1.30

　　(Gp:) 0.55

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.92

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.43

　　(Gp:) –

　　(Gp:) 0.87

　　(Gp:)

　　(Gp:) 0.2 0.5 1 2 5

　　(Gp:) Hazard ratio

　　Ince et al. JNCI 2005

　　30张

　　安全性概况

　　*p<0.01，与安慰剂相比

　　Hurwitz et al. NEJM 2004

　　患者(%) IFL+安慰剂 IFL+安维汀 (n=397) (n=393)

　　任何3/4级事件 70.4 84.9* 导致研究中止的事件 7.1 8.4 导致死亡的事件 2.8 2.6 60天死亡率　　 4.9 3.0

　　31张

　　标题：安维汀安全性良好

　　*p<0.05

　　Hurwitz, et al. NEJM 2004

　　患者

　　(%)

　　IFL +

　　安慰剂

　　(n=397)

　　IFL +

　　安维汀

　　(n=393)

　　出血

　　3/4

　　级

　　2.5

　　3.1

　　任何血栓栓塞事件

　　动脉

　　静脉

　　16.2

　　1.0

　　15.2

　　19.4

　　3.3

　　16.1

　　深静脉炎

　　级

　　6.3

　　8.9

　　肺部栓塞

　　级

　　5.1

　　3.6

　　任何高血压

　　级

　　8.3

　　2.3

　　22.4*

　　11.0*

　　任何蛋白尿

　　级

　　21.7

　　5.8

　　0.8

　　26.5

　　3.1

　　0.8

　　32张

　　研究结论

　　AVF2107g是安维汀第一个III期临床研究，基于该研究结果，FDA批准其用于转移性结直肠癌治疗，这是美国第一个获得批准上市的抗肿瘤血管生成药物安维汀(5mg/kg，1次/2周)联合IFL的一线化疗方案可显著改善转移性结直肠癌患者的总生存期和无进展生存期无论KARS状态，患者均有临床获益安维汀安全性良好，不会加重化疗的毒性高血压是最常见的不良反应，胃肠道穿孔少见

　　33张

　　标题：安维汀mCRC一线治疗：NO16966研究

　　正文：主要研究终点安维汀联合XELOX/FOLFOX4 的无进展生存期优于 XELOX/FOLFOX4

　　Saltz, et al. ASCO 2007

　　最初为2组开放标记研究

　　XELOX +安慰剂 n=350

　　FOLFOX4 +安慰剂 n=351

　　XELOX + 安维汀 n=350

　　FOLFOX4 + 安维汀 n=349

　　XELOX n=317

　　FOLFOX4 n=317

　　当安维汀III期数据公布后，方案修改为 2x2 安慰剂对照研究

　　2003年6月 – 2004年5月

　　2004年2月 – 2005年2月

　　34张

　　标题：持续治疗患者PFS更优

　　Saltz, et al. JCO 2008

　　9.4

　　8.0

　　PFS estimate

　　(Gp:) XELOX/FOLFOX4 + 安维汀513 events XELOX/FOLFOX4 + placebo547 events

　　7.9

　　10.4

　　(Gp:) XELOX/FOLFOX4 + 安维汀264 events XELOX/FOLFOX4 + placebo368 events

　　PFS GeneralPrimary endpoint

　　PFS on-treatmentSecondary endpoint

　　Months

　　HR=0.83 p=0.0023

　　HR=0.63 p<0.0001

　　Months

　　1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

　　35张

　　FOLFOX4 or XELOX + placebo

　　FOLFOX4 or XELOX + 安维汀

　　On treatment: HR=0.63 (97.5% CI 0.52–0.75, p<0.0001)

　　Saltz, et al. JCO 2008

　　标题： PFS(总体和持续治疗患者)

　　0 5 10 15 20

　　1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

　　Probability of being progression-free

　　Progression-free survival (months)

　　General: HR=0.83 (97.5% CI 0.72–0.95, p=0.0023)

　　36张

　　标题：安维汀安全性良好

　　Saltz, et al. JCO 2008

　　37张

　　标题：研究结论

　　正文： NO16966达到主要研究终点：安维汀联合以奥沙利铂为基础的化疗方案可显著改善无进展生存期维持安维汀治疗至疾病进展可显示最佳疗效，但即便安维汀与化疗联合应用至6个月,也显示有统计学差异的PFS获益安维汀安全性特征与既往研究所报道的一致，胃肠道穿孔少见

　　38张

　　标题：安维汀mCRC二线治疗：E3200 研究

　　Giantonio, et al. JCO 2007

　　(Gp:) 曾接受过治疗的转移性结直肠癌患者 (n=829)

　　(Gp:) 疾病进展

　　(Gp:) FOLFOX4 (n=291)

　　(Gp:) 安维汀单药治疗 10mg/kg q2w (n=243)

　　(Gp:) FOLFOX4 + 安维汀 10mg/kg q2w (n=286)

　　正文： * 2003年2月停止入组(中期分析结果显示与含化疗组相比生存更差)

　　主要研究终点: overall survival 次要研究终点: overall response rate

　　39张

　　标题：安维汀组显著延长总生存期

　　(Gp:) 中位生存时间

　　(Gp:) 患者人数

　　(Gp:) A: FOLFOX4 + 安维汀

　　(Gp:) 286

　　(Gp:) 12.9

　　(Gp:) B: FOLFOX4

　　(Gp:) 291

　　(Gp:) 10.8

　　(Gp:) C: 安维汀

　　(Gp:) 243

　　(Gp:) 10.2

　　Giantonio, et al. JCO 2007

　　(Gp:) 患者的生存比例

　　(Gp:) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

　　(Gp:) 月

　　(Gp:) 0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

　　(Gp:) HR=0.75 A vs B: p=0.0011

　　(Gp:) 10.2

　　(Gp:) 12.9

　　(Gp:) 10.8

　　(Gp:) A: FOLFOX4 + 安维汀

　　(Gp:) C: 安维汀

　　(Gp:) B: FOLFOX4

　　40张

　　标题：安维汀组显著延长无进展生存期

　　Giantonio, et al. JCO 2007

　　(Gp:) 无疾病进展的患者比例

　　(Gp:) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0

　　(Gp:) 月

　　(Gp:) 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26

　　(Gp:) HR=0.61 A vs B: p<0.0001

　　(Gp:) 2.7

　　(Gp:) 7.3

　　(Gp:) 4.7

　　(Gp:) A: FOLFOX4 + 安维汀

　　(Gp:) C: 安维汀

　　(Gp:) B: FOLFOX4

　　(Gp:) 中位生存时间

　　(Gp:) 人数

　　(Gp:) A: FOLFOX4 + 安维汀

　　(Gp:) 280

　　(Gp:) 7.3

　　(Gp:) B: FOLFOX4

　　(Gp:) 279

　　(Gp:) 4.7

　　(Gp:) C: 安维汀

　　(Gp:) 237

　　(Gp:) 2.7

　　41张

　　标题：安维汀联合FOLFOX4显著提高缓解率

　　Giantonio, et al. JCO 2007

　　* FOLFOX4 + 安维汀与 FOLFOX4相比: p<0.0001

　　FOLFOX4 (n=271)

　　FOLFOX4 + 安维汀 (n=271)

　　安维汀 (n=230)

　　客观缓解 (%)*

　　8.6

　　22.7

　　3.3

　　完全缓解 (%)

　　0.7

　　1.7

　　部分缓解 (%)

　　7.9

　　21.0

　　3.3

　　42张

　　标题：安维汀安全性良好

　　Giantonio, et al. JCO 2007

　　*包括心肌缺血与脑血管缺血

　　43张

　　标题：研究结论

　　正文：与单用FOLFOX4相比，安维汀联合FOLFOX-4可以使已接受过治疗的转移性结直肠癌患者：总生存期和无进展总生存期显著延长客观缓解率显著提高该研究结果支持安维汀联合FOLFOX4成为转移性结直肠癌的二线方案

　　44张

　　标题：中国注册研究：ARTIST (BO20696)

　　Previously untreated mCRC (n=214)

　　mIFL (n=72)

　　BV+mIFL (n=142)

　　mIFL: 伊立替康，125mg/m2，静脉滴注90分钟; 亚叶酸，20mg/m2，静脉推注1~2分钟 5-FU，500mg/m2，静脉滴注6~8小时 qw×4，每6周重复患者接受方案治疗直至出现疾病进展/死亡或不可耐受毒性反应

　　BV: 安维汀，5mg/kg，静脉滴注，q2w

　　多中心、2:1随机对照、开放性临床研究

　　45张

　　标题：主要疗效终点：6个月无进展生存率

　　46张

　　标题：次要疗效终点：总生存期

　　47张

　　标题：次要疗效终点：客观缓解率

　　17.2%

　　35.3%

　　p=0.013

　　48张

　　标题：安全性结果：安维汀特别关注不良事件

　　* 没有4/5度不良事件报告

　　3度* 2(2.9) 1(1.4) 0 0 0 0 0 1(1.4)

　　3度* 11(7.8) 1(0.7) 0 2(1.4) 5(3.5) 2(1.4) 0 1(0.7)

　　49张

　　标题：研究结论

　　正文：安维汀联合化疗用于一线治疗中国人群转移性结直肠癌：无进展生存期明显延长 (8.3m vs 4.2m, p<0.001)，疾病进展或死亡风险下降56% (HR=0.44);6个月无进展生存率明显提高(62.6% vs 25.0%, p<0.001);总生存期延长5个月(18.7m vs 13.4m, p=0.014);客观缓解率提高1倍 (35.3% vs 17.2%, p=0.013 耐受性良好，3度及以上不良反应少见，并且临床易于处理获益风险比支持安维汀联合化疗做为转移性结直肠癌的一线治疗

　　50张

　　标题：总结

　　正文：安维汀是唯一一个在转移性结直肠癌一线二线治疗中均有显著OS 获益的靶向药物不论K-RAS状态，安维汀用于mCRC治疗均有生存获益目前，NCCN指南中化疗联合安维汀是推荐的标准治疗方案，因此A+方案已成为结直肠癌治疗的基础

　　51张

　　标题：谢谢!