第八章 抗生素.ppt

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　　标题： 第八章 抗生素

　　副标题： Antibiotics

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　　标题： 教学大纲

　　其他占位符： 一　教学目的 学习各结构类型的药物的结构特点，掌握其化学结构、名称、理化性质、构效关系以及应用等。 二 教学要求 (一)熟悉?-内酰胺抗生素、四环素类抗生素、氨基糖甙类抗生素、大环内酯类抗生素和氯霉素类抗生素的发展和结构类型。 (二)掌握代表药物的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 (三)熟悉各类药物的结构改造方法、构效关系、化学合成方法和药物作用靶点。 三 教学内容 (一)掌握代表药物青霉素、阿莫西林、头孢氨苄、头孢噻肟钠、舒巴坦、克拉维酸、氨曲南、四环素、氯霉素的化学结构、命名、理化性质、体内代谢。 (二)熟悉上述代表药物的结构类型、构效关系和结构改造方法和化学合成方法。

　　其他占位符： 2

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　　标题： 内容

　　一

　　β-内酰胺类抗生素

　　四环素类抗生素

　　三

　　氨基糖苷类抗生素

　　四

　　大环内酯类抗生素

　　五

　　氯霉素类抗生素

　　二

　　抗生素 antibiotics 第八章

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　　标题： 抗生素的概况

　　正文： 一、抗生素的定义 抗生素是微生物或其他动植物在代谢过程中产生的，在低浓度下就能抑制其他种类的微生物的生长和活动，甚至杀死它种微生物的化学物质。 特点： 第一、来源方面，不仅限于微生物产生的，也包括高等动、植物产生的代谢物、化学方法合成或半合成的化合物 第二、性能方面，不仅是抗细菌的物质，某些抗肿瘤、抗原虫，抗病毒、抗真菌、抗藻类、抗寄生虫以及杀虫除草等的物质也都包括在抗生素这个范畴内。

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　　标题： 拮抗作用与抗生素的发现

　　其他占位符： 一类微生物抑制或杀死它类微生物的作用称为微生物间的拮抗作用。 我国劳动人民，在2500多年前已知利用豆腐上的霉菌来治疗疮痈。 1877年，巴斯德(L.Pastuer)和J.F.Joubert发现一种微生物损害另一种微生物生长的现象。 1890年Garperini最先报道了放线菌之间的拮抗作用。 1929年，英国人Flemming在培养葡萄球菌时，发现青霉素，在40年代初期投入了工业生产

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　　标题： 抗生素的抗菌性能

　　正文： 各种抗生素的抗菌效果，多数呈抑菌作用，少数具杀菌作用或溶菌作用。 抗生素特点 1.选择性作用 一种抗生素只对一定种类的微生物有抗菌作用，即所谓抗菌谱。青霉素-革兰氏阳性菌、多粘菌素-革兰氏阴性菌、氯霉素-广谱抗菌 2.选择性毒力 3.引起细菌的耐药性

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　　标题： 抗菌药物的作用机制

　　正文： (一)干扰细菌细胞壁的合成 万古霉素：阻抑了GlcNAc和MurNAc五肽聚合物与五个Gly联结形成十肽聚合物，或阻止了十肽聚合物运至细胞膜外与相应的受体结合。 β-内酰胺类抗生素与细胞膜上的肽聚糖合成酶--青霉素结合蛋白相结合，表现为抑制转肽酶的转肽作用，阻止了GlcNAc和MurNAc十肽聚合物的交叉联结，阻碍了肽聚糖的最终合成，导致细菌细胞壁的缺失。G+菌水内渗膨胀变形成，溶解死亡。

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　　正文： (二)损伤细菌细胞膜及其功能 多肽类抗生素(多粘菌素类)：具有表面活性作用，能选择性地与细胞膜内磷脂相结合; 多烯类抗生素(两性霉素B、制霉菌素)：与细胞膜上的固醇类物质结合; 吡咯类抗菌药则能抑制固醇类物质的合成。 从而使细胞膜的通透性增加，细胞体内重要成分渗漏出膜外，导致细胞死亡。

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　　正文： (三)影响细菌体内生命物质的合成 1.抑制细菌核酸的合成 (1)影响细菌叶酸代谢 磺胺类　　∥→　二氢叶酸合成酶 甲氧苄啶　∥→　二氢叶酸还原酶 对氨基水杨酸竞争结合二氢叶酸合成酶，抑制结核杆菌的生长和繁殖。

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　　正文： ( 2)抑制核酸的合成 喹诺酮类　　∥→　DNA拓扑异构酶Ⅱ 利福霉素　　∥→　依赖DNA的RNA聚合酶 放线菌素、丝裂霉素等能结合DNA，使 DNA失去模板功能，从而抑制它的复制和转录。

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　　正文： 2.抑制细菌蛋白质的合成 (1)影响核糖体循环多个环节 链霉素、庆大霉素等氨基糖苷类抗生素： 阻止30S亚基与70S蛋白质合成始动复合物的形成，也能阻止释放因子进入30S亚基A位致使已合成的蛋白质不能释放，还能使tRNA翻译mRNA密码时出现错译，产生不正常无活性的肽链，因而具有杀菌作用。 四环素类：与30S亚基结合，阻止氨基酰tRNA在30S亚基A位的结合。 氯霉素、林可霉素及大环内酯类(红霉素、螺旋霉素)： 与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶和移位酶的活性，阻止肽链的形成和延长，引起细菌蛋白质合成受阻而起到抑菌作用。 (2)抑制氨酰-tRNA的形成(吲哚霉素)

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　　正文： (三)细菌耐药的生物化学机制 1.耐药菌产生了导致抗生素失效的酶 (1)β-内酰胺酶 (2)氯霉素乙酰基转移酶(CAT) (3)磷酸化的(磷酸转移酶)→-NH2 　　腺苷酰化(腺苷酰转移酶)→-NH2 　　N-乙酰化(乙酰基转移酶)→-OH 2.耐药菌改变对抗生素敏感部位 3.耐药菌降低细胞对抗生素的透过能力 (1)突变膜孔蛋白 (2)主动泵出

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　　标题： 第一节β-内酰胺类抗生素(β-Lactam Antibiotics)

　　正文： 一、基本结构特点和作用机理 1. ?-内酰胺抗生素的分类 1)青霉素类(Penicillins) 2 )头孢菌素类(Cephalosporins) 3)碳青霉烯(Carbapenem) 4)青霉烯(Penem) 5)氧青霉烷(Oxypenam) 6)单环的β-内酰胺(Monobactam)

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　　标题： β-内酰胺类抗生素的基本结构

　　青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类

　　青霉烯 单环β-内酰胺

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　　正文： 定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。 β-内酰胺环的作用： 四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活; β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。

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　　标题： β-内酰胺类抗生素的化学结构特点

　　正文： ①.分子内有一个四元的β-内酰胺环，除了单环β-内酰胺外，该四元环通过N原子和邻近的第三碳原子与另一个五元环或六元环相稠和，青霉素的稠合环是氢化噻唑环，头孢菌素是氢化噻嗪环。 ②.除单环β-内酰胺外，与β-内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。 ③.所有β-内酰胺类抗生素的-内酰胺环羰基α-为碳都有一个酰胺基侧链。

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　　标题： 手性

　　正文： 青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活性的绝对构型是2S，5R，6R。 头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有活性的绝对构型是6R，7R。 β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。

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　　正文： β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴折叠。

　　青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像

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　　正文： 以革兰氏阳性菌为例： -细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。

　　细胞壁生物合成

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　　正文： 青霉素作用本质: 1. 因部分结构和短黏肽链末端D-Ala-D-Ala在立体结构上非常类似，可以取代黏肽的D-Ala-D-Ala ，竞争性地和黏肽转肽酶活性中心以共价键结合，导致该酶失活。 2. 这种不可逆的酶抑制作用使细胞壁的交联程序受阻，细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。

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　　标题： β-内酰胺类抗生素的选择性

　　正文： 哺乳动物细胞无细胞壁; 细菌细胞有细胞壁： 　　––G+的细胞壁黏肽含量比G-高; 　　––青霉素对G+的活性比较高。

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　　标题： 一、青霉素类

　　正文： 1.天然青霉素 -从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种 -苄青霉素(青霉素G，Penicillin G)具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到

　　青霉素G

　　青霉素X

　　青霉素V

　　青霉素N

　　青霉素K

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　　标题： 青霉素钠

　　正文： 本品是青霉素G(benzylpenicillin)的钠盐 由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰胺侧链构成

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　　标题： 临床用途

　　正文： --Benzylpenicillin是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌Penicillium notatum等的培养液中分离而得。游离的benzylpenicillin是一个有机酸(pKa 2.65~2.70)，不溶于水，可溶于有机溶媒(乙酸丁酯)。 --临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。 --故临床上通常使用benzylpenicillin sodium的粉针剂，注射前用注射用水新鲜配制。

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　　正文： 青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由β-内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由Cys(谷胱甘肽)、Val(缬氨酸)及侧链构成。

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　　标题： A . 青霉素G的化学性质

　　正文： 强酸或二氯化汞条件： 发生裂解，生成：青霉酸(penicilloic acid)和青霉醛酸(penaldic acid)。penaldic acid不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛(penilloaldehyde)。

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　　正文： 稀酸溶液中(pH 4.0)室温条件： 侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻β-内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸(penillic acid)，penillic acid可经进一步分解生成青霉胺(penicillamine)和penilloaldehyde。

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　　正文： 碱性条件(或酶的作用)： 碱性基团或酶中亲核性基团向β-内酰胺环进攻，生成青霉酸(penicilloic acid)。penicilloic acid加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸(penilloic acid)，遇二氯化汞后，penilloic acid 进一步分解生成penicillamine和penilloaldehyde。

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　　标题： B. 临床应用及特点

　　正文： 临床上主要用于革兰氏阳性球菌例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。 优点：副作用小。 缺点: 不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。 水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。 (胃酸导致β-内酰胺环开环和侧链水解，失去活性) 某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡(皮试针) 体内作用时间短 ，每天至少注射两次;肌注疼痛。 耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如β-内酰胺酶，产生耐药性。

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　　标题： 2. 半合成青霉素

　　正文： 青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题 取得重大进展 口服的耐酸青霉素 耐酶青霉素 广谱青霉素　G+，G-

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　　标题： 2.1 耐酸青霉素

　　正文： 在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素V，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。 氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。 设计合成了在酰胺基α位引入吸电子基团的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。

　　青霉素V

　　非奈西林 丙匹西林 阿度西林 phenethillin propicillin azidocillin

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　　标题： 2.2 耐酶青霉素

　　正文： 由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生β-内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。 最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。

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　　正文： 在青霉素6位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的β-内酰胺酶。

　　苯唑西林：第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射， 引入苯甲异噁唑环是重大进展。

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　　标题： 2.3 广谱青霉素

　　正文： 从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素N对G+菌作用比青霉素弱，但是对G-菌作用强于青霉素; 其6位有D-α-氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对G-菌活性的重要基团。

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　　正文： 在青霉素酰基α位引入极性亲水性基团-NH2、-COOH、-SO3H等，发展了广谱的半合成青霉素。

　　阿莫西林 与氨苄西林具有相同的抗菌谱;口服吸收好，血药浓度高。

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　　标题： 阿莫西林

　　正文： 本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R构型。 amoxicillin和ampicillin具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与penicillin相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。

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　　标题： 青霉素的构效关系

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　　标题： 半合成青霉素

　　正文： 利用penicillin G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶(penicillin acylase)进行酶解，生成6-氨基青霉烷酸(6-APA)，是半合成青霉素的主要中间体。

　　青霉素G 6-APA penicillin G

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　　正文： 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。①酰氯法：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性(pH 6.5~7.0)条件下进行;②酸酐法：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应;③DCC法：将侧链酸和6-APA在有机溶剂中进行缩合，以N,N′-二环己碳亚胺(DCC)作为缩合剂。

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　　正文： 临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于β-内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐(如乙酸钠等)反应成盐 。

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　　标题： 三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素

　　正文： 头孢菌素C和头霉素C 由头孢菌属真菌产生的头孢菌素C、N和P ，抗菌活性比较低。 头孢菌素C抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性;对酸较稳定，可口服;毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。 头霉素C对β-内酰胺酶较稳定。 作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。

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　　标题： 1.头孢菌素的结构及特点

　　?-内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素

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　　标题： 1. 从结构看稳定性

　　正文： 头孢菌素类：四元环并六元环 青霉素类：四元环并五元环 头孢菌素比青霉素类稳定： 头孢菌素类稠合体系受到的环张力小; 头孢菌素类β-内酰胺环上的N的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。

　　头孢菌素C

　　青霉素G

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　　标题： 2.头孢菌素的化学性质

　　正文： 1)亲核试剂对β-内酰胺羰基的进攻，最后C-3位乙酰氧基带着负电荷离去，导致β-内酰胺环开环，cephalosporins失活。 配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。

　　2)进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。

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　　标题： 3. 半合成头孢菌素的合成方法

　　正文： 由7-ACA进行半合成的β-内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅速的一个领域。从cephalosporins的结构出发，可进行结构改造的位置有四处：(Ⅰ)7-酰氨基部分;(Ⅱ)7-氨基氢原子;(Ⅲ)环中的硫原子;(Ⅳ)3-位取代基

　　Ⅰ是抗菌谱的决定性基团;Ⅱ能影响对β-内酰胺酶的稳定性;Ⅲ对抗菌效力有影响;Ⅳ能影响抗生素效力和药物动力学的性质。

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　　标题： 头孢氨苄cefalexin

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　　正文： cefotaxime是第一个临床使用的第三代cephalosporin的衍生物。在其7位的侧链上，α位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个2-氨基噻唑的基团。 cephalosporins衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基增加了对β-内酰胺酶的稳定性。 而2-氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。 这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。

　　cefotaxime sodium

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　　正文： cefotaxime结构中的甲氧肟基通常是顺式构型(cis)，顺式异构体的抗菌活性是反式异构体(trans)的40~100倍。 在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下45min，有50%转化为反式异构体，4h后，可达到95%。 因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。

　　顺式 反式

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　　标题： 构效关系

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　　标题： 四、非经典的β-内酰胺类抗生素和β-内酰胺酶抑制剂

　　正文： 碳青霉烯 青霉烯 氧青霉烷 单环的β-内酰胺

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　　标题： (一)氧青霉烷类和青霉烷砜类

　　正文： 细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是β-内酰胺酶的生成，这种酶可作用于所有具有β-内酰胺类结构特征的四元环上，水解β-内酰胺环的酰胺键。 耐酶的药物--如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。 β-内酰胺酶抑制剂 易接受β-内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。

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　　标题： 克拉维酸(棒酸)

　　正文： 属于氧青霉烷类 第一个用于临床的“自杀性”的β-内酰胺酶抑制剂。 作用机制：能与β-内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使β-内酰胺酶失活。 抗酶性强，对G+和G-菌产生的β-内酰胺酶均有效。 单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂(奥格门汀)，可使阿莫西林增效130倍。 可使头孢菌素类增效2 ～ 8倍。 不稳定，碱性条件下易降解。

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　　标题： 舒巴坦

　　正文： 霉烷砜类 临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将S氧化成为砜得到。 广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性β-内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。 口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。

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　　标题： 舒他西林sultamicillin

　　正文： 舒巴坦钠口服吸收很少，通常按1：2的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效。 将氨苄西林与舒巴坦以1：1形式，以次甲基相连形成双酯结构的化合物，称为舒他西林。 口服后迅速吸收，生物利用度>80%。 体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。

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　　标题： (二)碳青霉烯类抗生素

　　正文： 亚胺培南(Imipenem) Merck公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。 --几乎能耐受所有主要类型的β-内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广; --临床上用于严重的和难治的G+菌、G-菌及厌氧菌的感染。

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　　标题： 泰能

　　正文： 通过对硫霉素(thienamycin)进行结构改造，得到亚胺培南(imipenem)，亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。 临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁(cilastatin)合并使用，对肾肽酶的特异性抑制，使后者免受肾肽酶的降解，提高了亚胺培南的活性。

　　亚胺培南

　　西司他丁

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　　标题： (三)单环β-内酰胺类

　　正文： 全合成单环β-内酰胺抗生素。 对G-菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对G+菌和厌氧菌作用较小，对各种β-内酰胺酶稳定。 未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。

　　氨曲南

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　　标题： 内容

　　一

　　β-内酰胺类抗生素

　　四环素类抗生素

　　三

　　氨基糖苷类抗生素

　　四

　　大环内酯类抗生素

　　五

　　氯霉素类抗生素

　　二

　　抗生素 antibiotics 第八章

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　　标题： 一. 概述

　　正文： 抗菌谱广，对G+和G-菌包括厌氧菌都有效 基本骨架为十二氢化并四苯

　　R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-Cl 金霉素 1948年 R1=-OH R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 土霉素 1950年 R1=-H R2=-OH R3=-CH3 R4=-H 四环素 1953年

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　　标题： 二.化学性质

　　正文： 1.两性化合物 含有酸性的酚羟基和烯醇羟基 碱性的二甲氨基

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　　正文： 2.酸性条件下不稳定，C-6上的羟基和C-5a上氢发生消除反应--生成无活性橙黄色脱水物

　　6

　　5a

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　　正文： 3. 酸性条件(pH 2-6)下，C-4位二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，差向异构化产物会进一步脱水，生成脱水差向异构化产物-二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强

　　4

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　　正文： 4. 在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体 ---由于OH-的作用，C-6上的羟基形成氧负离子 ---向C-11发生分子内亲核进攻，经电子转移，C环破裂

　　6

　　11

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　　正文： 5. 分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物 与Ca2+，Mg2+形成不溶性的黄色络合物 沉积在骨骼和牙齿上 “四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用 小儿牙齿变黄色、 孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制 与铁离子形成红色络合物 与铝离子形成黄色络合物

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　　标题： 三、临床应用级作用机制

　　正文： 是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药 不足之处 耐药现象较严重 毒副作用较多

　　作用靶点

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　　标题： 作用机制图

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　　标题： 四、结构改造

　　正文： 对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素、美他环素等。 多西环素又名强力霉素，化学结构与土霉素的差别仅在于6位去除羟基，5位引入羟基使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。 米诺环素又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。

　　多西环素(强力霉素)

　　米诺环素

　　69张

　　标题： 内容

　　一

　　β-内酰胺类抗生素

　　四环素类抗生素

　　三

　　氨基糖苷类抗生素

　　四

　　大环内酯类抗生素

　　五

　　氯霉素类抗生素

　　二

　　抗生素 antibiotics 第八章

　　70张

　　标题： 氨基糖苷类抗生素

　　正文： 1. 概述 由链霉菌、小单孢菌和细菌产生 具有氨基糖苷结构的抗生素 ––苷元：1,3-二氨基肌醇 如：链霉胺，2-脱氧链霉胺，放线菌胺 氨基糖通过糖苷键相连

　　链霉胺 2-脱氧链霉胺 放线菌胺

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　　正文： 代表药物 用于临床的氨基苷类抗生素主要有 链霉素(streptomycin) 卡那霉素(kanamycin) 庆大霉素(gentamicin) 新霉素(neomycin) 巴龙霉素(paromomycin) 核糖霉素(ribostamycin)等

　　标题： 代表药物

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　　标题： 2. 链霉素

　　正文： 第一个氨基糖苷抗生素 由链霉胍，链霉糖和N-甲基葡萄糖组成 　　–三个碱性中心，可和酸成盐 　　–临床用硫酸盐

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　　标题： 链霉素临床应用：

　　正文： 对结核杆菌的抗菌作用很强，治疗各种结核病 对G-菌有较强作用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有效 与Penicillin 合用有协同作用 水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药 易产生耐药性：G+菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活; 对第八对脑神经有损害，产生永久性耳聋; 以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有毒性。

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　　标题： 3、卡那霉素及其衍生物

　　正文： kanamycin是由Streptomyces kanamyceticus(卡那霉素链霉菌)产生的，共含有A、B、C三个组分。临床使用的是以A组分为主的硫酸盐

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　　标题： 4.庆大霉素C及其衍生物

　　正文： 庆大霉素(gentamicin)是小单孢菌Micromonospora puspusa产生的混合物，包括gentamicin C1、C1a和C2。三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。

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　　标题： 耐药机制及结构改造

　　正文： 氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。 选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。 寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。

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　　标题： 内容

　　一

　　β-内酰胺类抗生素

　　四环素类抗生素

　　三

　　氨基糖苷类抗生素

　　四

　　大环内酯类抗生素

　　五

　　氯霉素类抗生素

　　二

　　抗生素 antibiotics 第八章

　　78张

　　标题： 大环内酯类抗生素

　　十四元

　　十六元

　　十六元

　　79张

　　标题： 1. 概述

　　正文： 由链霉菌产生 弱碱性抗生素 结构特征 　　––内酯结构的十四元或十六元大环 　　––通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或6-去氧糖缩合成碱性苷

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　　标题： 2.稳定性

　　正文： 对酸、碱不稳定 在体内也易被酶分解 可丧失或降低抗菌活性

　　红霉素

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　　标题： 3.结构改造

　　正文： 大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化 　　–增加对酸的稳定性 　　–增高血药浓度 　　–延长作用时间 　　–降低毒性

　　依?托红霉素 琥乙红霉素 erythromycin estolate erythromycin ethyl succinate

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　　标题： 4.临床应用

　　正文： 应用广泛，仅次于β-内酰胺类抗生素。 对G+和某些阴性菌、支原体等有较强的作用，特别是对β-内酰胺类抗生素无效的支原体和衣原体、弯曲菌等感染有特效，也是治疗军团菌病的首选药物。 组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。

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　　标题： 5.红霉素及其衍生物

　　正文： 1.红霉素的结构特征

　　红色链丝菌产生，包括A、B和C ，其中A为主要活性成份

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　　正文： erythromycin A是由红霉内酯(erythronolide)与去氧氨基糖(desosamine)和cladinose(二脱氧甲基已糖)缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为14原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，9位上有一个羰基，C-3、C-5、C-6、C-11、C-12共有五个羟基，内酯环的C-3通过氧原子与cladinose相连，C-5通过氧原子与desosamine连接。

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　　正文： 2.结构不稳定性 多个羟基及9位羰基 在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合降解过程

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　　正文： 3.红霉素衍生物 红霉素缺点： 水溶性小，只能口服，对酸不稳定，口服后生物利用度差，半衰期1 ～ 2h 生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性 抗菌谱窄(对G+及部分G-菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道G-杆菌无活性)

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　　正文： A. 成盐或酯类前药-增加水溶性和稳定性 与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，可注射使用 将5位的氨基糖2″氧原子上制成各种酯的衍生物，增加稳定性

　　乳糖醛酸

　　依托红霉素

　　红霉素碳酸乙酯

　　琥乙红霉素无味红霉素

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　　正文： B. 半合成红霉素衍生物

　　罗红霉素

　　C-9位肟羟基取代 生物利用度提高，抗菌活性强，毒性较低，组织分布广，特别在肺组织浓度高，适于儿科使用

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　　标题： 内容

　　一

　　β-内酰胺类抗生素

　　四环素类抗生素

　　三

　　氨基糖苷类抗生素

　　四

　　大环内酯类抗生素

　　五

　　氯霉素类抗生素

　　二

　　抗生素 antibiotics 第八章

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　　标题： 第五节　氯霉素类抗生素

　　正文： 2个手性碳，4个旋光异构体 仅1R，2R(-)有抗菌活性，临床应用

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　　标题： 作用机制和应用

　　正文： 主要作用于细胞核糖体50 S亚基，能特异性地阻止mRNA与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成 对G+菌和G-菌均有效，对G-菌优于G+ +菌，是治疗伤寒的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染 副作用 粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起再生障碍性贫血，尤以12岁以下儿童多见 可逆性骨髓抑制，灰婴综合征

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　　标题： 氯霉素的合成

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　　标题： 氯霉素的前药

　　正文： 琥珀氯霉素 氯霉素的丁二酸单酯 与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用