抗病毒药物的研究进展与临床应用.ppt

　　抗病毒药物的研究进展与临床应用

　　一、 化 学 制 剂

　　适应证： 预防感冒，在发病1～2天内使用 剂 量：成人每次100mg，1次/12h×5～7天 预防为成人每次100mg，1次/日 禁忌证：孕妇和哺乳期妇女

　　金刚烷胺(Amantadine, Symmetrel)

　　有抑制疱疹病毒DNA聚合酶的作用。 适应证：主要用于艾滋病患者细胞肥大性鼻炎 也可用于HSV、EBV、VZV等感染。 剂 量：初始剂量60mg/kg，1次/8h ，维持量每日 90～120mg/kg。必须在1h 恒速滴入。以 后根据肾功能调整剂量。 副作用;可引起多系统不良反应，宜慎用。

　　膦甲酸钠 (Foscarnet sodium)

　　二、核 苷 类 似 药

　　为一种强的单磷酸次黄嘌呤核苷脱氢酶抑制剂，阻碍病毒核酸合成。 适应证：用于肾综合征出血热和丙型肝炎治疗 剂 量：口服0.8～1.0/d，3～4次分服 副作用：有致畸和引起溶血，可致心肌损害和引 起呼吸困难。

　　利巴韦林(病毒唑，Ribavirin, Virazole)

　　适应证：抗疱疹病毒，VZV病毒;其单磷酸盐 (Ara-MP)可抑制HBV。 副作用：消化道、中枢神经系统、肝损害及骨髓 抑制等毒性反应。 注 意：不可静脉推注，滴速应慢，配制的液体 不可冷藏;不可与别嘌呤醇合用，以免 增加毒性反应。

　　阿糖腺苷(Vidarabine)

　　人工合成的脱氧胸腺嘧啶，与病毒DNA聚合酶结合， 终止DNA链的延伸，。对人的αDNAP影响小，不抑制人 体细胞增殖。 适应证：主要用于HIV感染。 剂 量：成人每次200mg，1次/4h，不能中断，贫血患者 降为每次100mg。 副作用：骨髓抑制、神经系统和肝损害 注 意：不能与醋氨酚、阿司匹林、西米替丁、保 泰 松、吗啡、磺胺药、阿昔洛韦、丙磺舒 联合应用。

　　齐多夫定(Zidovudine; 又名叠氮胸苷，AZT)

　　三磷酸化后具抑制HIV逆转录酶活性，可口服，生物 利用度达80%以上，对宿主细胞增殖作用和骨髓毒性小， 易产生抗药性，与AZT伍用可减少毒性反应。 适应证：HIV感染 剂 量：每次0.03mg/kg，6次/d;与AZT交替使用 副作用：主要为末梢神经炎(灼痛、刺痛)，其他有皮疹、 发热等

　　脱氧胞苷(2’,3’-dideoxycytidine, ddC)

　　口服吸收较好，生物利用度可达40%，其活性部分在 细胞内半减期>12h，可每日两次给药。如果先予AZT治 疗8周后再用ddI，可更有效地防止病情进展，提高存活期 适应证：HIV感染 剂 量：每日3.2～9.6mg/kg 副作用：外周神经痛、胰腺炎、头痛、失眠、恶心、呕 吐、发热、皮疹等。

　　脱氧肌苷(2’,3’-dideoxyinosine, ddI)

　　人工合成的逆转录酶抑制剂，阻止HIV感染新的细胞， 可通过血脑屏障，对抗AZT的病毒仍敏感，对骨髓抑制较 小。与蛋白酶抑制剂联合应用，可提高疗效。 适应证：HIV感染 剂 量：体重>60kg者予4mg口服，2次/d;<60kg则剂量减 半。 副作用：溶血、肝功能损害、末梢神经炎、胰腺炎

　　斯大夫定(Stavudine, 3’-deoxy-2’, 3’-didehydrothymidine, D4T)

　　最初用于HIV感染，以后发现其对HBV DNAP有抑制作用，细胞毒性作用小，动物实验 无致癌性。 适应证：HIV，近年主要用于HBV感染。 剂 量：每日一次，每次100mg口服，不能间断 副作用：较小，但可引起YMDD变异等，影响疗 效。

　　拉米夫定(Lamivudine, 3TC)

　　人工合成的嘌呤类抗病毒药，抑制HSV的DNAP，对细胞的αDNAP也有轻度抑制作用。 适应证：HSV-Ⅰ、HSV-Ⅱ、VZV、EBV、CMV治疗，对 HBV也有作用。 剂 量：口服200mg，1次/4h或每日1g，分次给予; 静滴每次5mg/kg，缓慢滴注持续1h，1次/8h×7天 副作用：一时性肌酐升高、皮疹、出汗、血尿、低血压、头 痛、恶心等。不能与青霉素、丙磺舒、头孢菌素合 用，以免增加毒性。

　　阿昔洛韦(Aciclovir，无环鸟苷，Zivirax)

　　能对抗所有疱疹病毒，尤其对CMV有强烈抑制作用。 适应证：艾滋病及其他免疫缺陷者的CMV感染 剂 量：每日10mg/kg，分2次静脉滴注，疗程2～3周， 为防止复发，每日5mg/kg，每周5天，持续给药 副作用：骨髓抑制，肝、肾、中枢神经系统功能障碍， 静脉炎和局部疼痛等。动物实验有致畸、致癌 和致突变。

　　更昔洛韦(Ganciclovir，丙氧鸟苷)

　　为第二代核苷类似药，口服后迅速吸收转化为有抗病 毒活性的潘昔洛韦(Penciclovir),生物利用度达77%，有抑 制HBV DNAP的活性，但对细胞聚合酶的亲和力小。 适应证：HBV感染，对HSV-Ⅰ和HSV-Ⅱ及VZV均有作用。 剂 量：对HBV感染每次500mg，3次/d口服×4个月;对疱 疹病毒每次250mg，3次/d口服×7天 副作用：乏力、恶心、头痛、腹部不适等

　　泛昔洛韦(Famciclovir)

　　洛布卡韦 (Lobucavir) 阿地福韦 (Adefovir) FIC 国外Ⅱ期临床试验认为上述药抗病毒活性强， 停药后HBV DNA持续阴性率高。

　　正在研制的核苷类似物

　　生 物 制 剂 类

　　有α、β、γ三种类型，分别有人白细胞、成纤 维细胞、T淋巴细胞产生;各含有氨基酸165～166个 (α)、166个(β)、143个(γ)。在同种细胞中 具有广泛抗病毒活性

　　干扰素(Interferon, IFN)

　　IFN作用于细胞后，可产生钪病毒蛋白，干扰mRNA 信息的传递，使病毒核酸合成产生障碍，终止其复制。 用基因工程制成的干扰素称基因重组干扰素(Re-combinant Interferon, rIFN) 在三种INF中，以INFγ免疫调节作用最强，INFα次 之，INFβ最弱。常用α干扰素。

　　干 扰 素

　　INFα(或αINF)有20余种亚型，如我国常用的α1b 型(赛若金)、α2a型(因特芬、罗扰素)、α2b型(安 福隆、安达芬、干扰能)、HuIFN(仙台病毒诱导的，惠 福仁)，混合α亚型(干复津)等。Β和γ干扰素无亚型。 各亚型间抗病毒效果无明显差别。 影响干扰素疗效的是干扰素中和抗体。

　　α干扰素

　　适应证：各种病毒性感染(如HBV和HCV感染) 毛细胞白血病 慢性粒细胞性白血病 非何杰金淋巴瘤 多发性骨髓瘤 其他肿瘤等

　　α干扰素

　　剂 量：每日300～1000万u肌注，两周后改为隔日一次 肌注或每周三次肌注，连用6个月～1年 副作用：主要有发热、头痛、乏力等流感样症状，少数 有高热、皮疹、白细胞和血小板减少、脱发等。 停药后一般可恢复

　　α干扰素

　　人工合成的28个多肽，为胸腺第Ⅴ组分的主要有效成 份。通过对T细胞的免疫调控作用而清除病毒感染、增强 免疫。 适应证;HBV、HCV感染，尤其用于重型肝炎抢救。 辅助治疗免疫功能低下或免疫功能缺陷患者 剂 量：每次1.6mg，每周2次肌注。 副作用;人工合成纯度达99.9%，因此不良反应很小。

　　胸腺肽(Thymosin α1)

　　由基因重组技术制备的133个氨基酸多肽，又称T细 胞生长因子(TCGF)，能诱导和增强杀伤细胞(NK、 T杀伤细胞)、单核细胞和巨噬细胞的活力，以及抗体 依赖的Tc杀伤力。还可诱导和增强LAK细胞活性治疗恶 性肿瘤。 适应证：各种肿瘤，局部注射治疗癌性胸、腹水。 与INF合用，增强抗HBV和HCV效果。

　　白细胞介素2(Interleukin 2, IL-2)

　　剂 量：每次10万～100万u，每周2次肌注，疗程1～3个 月或适当延长。 副反应：寒战、发热、体液潴留、氮质血症、胃肠道反 应及呼吸性碱中毒。 反应轻重与剂量大小有关。

　　白细胞介素2

　　Nevirapine 和 Pyridinone 两者均可直接抑制HIV-1逆转录酶，对AZT耐药株有 效;对HIV-2无作用，易产生耐药性。

　　其 他 药 物

　　非核苷类逆转录酶抑制剂

　　Ritonavir Indinavir Saquinavir 三种药物与HIV蛋白酶结合后，均可抑制HIV 复制。 口服生物利用度不高，易于血浆蛋白结合，影响抗病 毒活性。

　　蛋白酶抑制剂

　　tat(HIV调节基因的产物)抑制剂，以阻断 病毒基因调节而抑制病毒的复制，且对AZT耐药 株有效。 正在临床试验中。

　　基因调节抑制剂

　　以人工合成的寡核苷酸片段象“封条”一样与 病毒的调控基因或其他功能基因牢固地互补结合， 从而阻断病毒的基因复制表达。 由于其技术复杂，正在研究中。

　　反 义 寡 核 苷 酸