药学导论之5-药剂学.ppt

　　药 剂 学

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　　药物制剂是···

　　注射剂车间

　　十万级净化走廊

　　渗透泵控制释放片剂的释药模式图

　　片心=药物+渗透活性物质

　　水

　　水

　　水

　　药 物 溶 液

　　释药孔(Orifice)

　　半透性衣膜CA

　　第一节 药剂学的概念

　　一、剂型与制剂的概念 一般来说，用于防病、治病及诊断的药物粉末或结晶是不能直接供病人使用的,必须制成适合于病人应用的给药形式，如栓剂、片剂 、胶囊剂、注射剂、软膏剂等，这些为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型(Dosage form)。 同一药物也可制成多种剂型，如红霉素可制成红霉素片剂供口服给药，也可制成红霉素粉针剂用于静脉注射给药;同一种剂型可以有不同的药物，如片剂中有阿司匹林片、扑热息痛片、麦迪霉素片、尼莫地平片等。

　　叶酸

　　四氢叶酸

　　脱水亚叶酸

　　亚叶酸铵盐

　　[转化]

　　亚叶酸钙

　　亚叶酸钙粗品 82~83%

　　精制

　　[还原] 56~57%

　　KBH4

　　HCOOH

　　[环合] 89~90%

　　CH3NH3

　　[水解]

　　CaCL2

　　亚叶酸钙原料药的合成生产工艺路线

　　成品原料药(10kg/桶)

　　称量室内景

　　百级净化灌装生产线

　　附加剂、 药物

　　溶解

　　过滤

　　灌装

　　包装

　　易氧化的药物——溶解时先将溶剂加热，放冷后再溶解药 物，并加适量抗氧剂; 易挥发性药物——在最后加入，以免在制备过程中损失; 难溶性药物——加入适当的助溶剂、增溶剂等。

　　应注意的问题：

　　质检

　　注射剂的制备生产工艺路线

　　因此，在各种剂型中的有许多不同的具体品种，我们将其称为药物制剂，亦即：药物制剂是根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式的具体品种，简称制剂(Preperations), 它们就是药剂学所研究的对象，如上述的红霉素片、扑热息痛片、红霉素粉针剂等。

　　二、药剂学的概念 药剂学(Pharmaceuticals)是研究药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用的综合性技术科学。 这一概念的内涵实际上可以分成如下三个层次加以具体的阐述： 第一，药剂学所研究的对象是药物制剂; 第二，药剂学的研究内容是关于药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用等; 第三，药剂学是一门综合性技术科学。

　　在明确了剂型和制剂的确切含义的基础上, 药剂学的概念就很容易理解了，因为任何一个药物制剂的生产制造都必然涉及药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用等四个方面的问题，即： 基本理论?处方设计?制备工艺?合理应用 我们可以设想，当要研制一种药物的注射剂时，我们要首先研究或改善这种药物的水溶性、要考察它在水中是否稳定等等，这些都属于基本理论的研究内容。

　　下一步我们就要进行有关的处方设计工作。例如，注射剂中应该加入多少毫升水、加入哪种有助于药物稳定性的抗氧化剂、pH值应调节到什么范围等等。 然后，我们就要开展有关制备工艺的研究: 如何将药物粉碎、如何进行配制与过滤、怎样进行灭菌及其灌装等等。 最后，该注射剂的合理应用问题必须在有关研究的基础上，由我们明确地写在说明书中，如：肌肉注射或静脉注射，每次若干毫升、每日几次等等。

　　因此，药剂学的研究内容理所当然地包括药物制剂的基本理论、处方设计、制备工艺和合理应用等四个方面的问题。 从以上的论述中可以很清楚地看出：药剂学的研究涉及到许多相关的学科，从数学、化学、物理学、生物化学、微生物学、药理学、物理化学到以及化工原理以及机械设备等等，因此说药剂学是一门综合性技术科学，这里不再赘述。

　　第二节 药物剂型的重要性与分类?

　　一、药物剂型的重要性 在第一节中已经介绍了药物剂型的概念，即：为适应治疗或预防的需要而制备的不同给药形式，称为药物剂型，简称剂型(Dosage form)。首先，我们来看看药物剂型与给药途径的密切关系，它对临床治疗效果有着十分的影响。

　　(一)给药途径与药物剂型的关系 纵观人体，我们可以找到十余个给药途径，它们是：口腔、舌下、颊部、胃肠道、直肠、子宫、阴道、尿道、耳道、鼻腔、咽喉、支气管、肺部、皮内、皮下、肌肉、静脉、动脉、皮肤、眼等。 药物剂型必须根据这些给药途径的特点来制备，例如，眼粘膜给药途径以液体、半固体剂型最为方便，注射给药途径须以液体剂型使用才能实现。有些剂型可多种途径给药，如溶液剂可口服、皮肤、鼻腔、直肠等多种途径给药。总之，药物剂型必须与给药途径相适应。

　　(二) 药物剂型的重要性 良好的药物剂型可以发挥出良好的药效，这可以从以下几个方面明显看出：

　　①剂型可改变药物的作用性质 例如，硫酸镁口服剂型用作泻下药，但5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静、镇痉作用; 又如依沙吖啶(Ethacridine，即利凡诺) 1%注射液用于中期引产，但0.1%一0.2%溶液局部涂敷有杀菌作用。

　　②剂型能改变药物的作用速度 例如，注射剂、吸入气雾剂等，发挥药效很快，常用于急救;丸剂、缓控释制剂、植入剂等属长效制剂。医生可按疾病治疗的需要可选用不同作用速度的剂型。 ③改变剂型可降低(或消除)药物的毒副作用 氨茶碱治疗哮喘病效果很好，但有引起心跳加快的毒副作用，若改成栓剂则可消除这种毒副作用;缓释与控释制剂能保持血药浓度平稳，从而在一定程度上可降低药物的毒副作用。

　　④剂型可产生靶向作用 如脂质体(一种静脉注射的新剂型)是具有微粒结构的制剂，在体内能被网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物在肝、脾等器官浓集性分布，即发挥出药物剂型的肝、脾靶向作用。 ⑤剂型可影响疗效 固体剂型如片剂、颗粒剂、丸剂的制备工艺不同会对药效产生显著的影响，药物晶型、药物粒子大小的不同，也可直接影响药物的释放，从而影响药物的治疗效果。 为了能将各类剂型的有关知识系统化，有利于研究、学习和应用方便，通常将剂型按物质形态、分散体系或给药途径等进行分类。

　　二、药物剂型的分类

　　(一)按物质形态分类 1.液体剂型 通常是将药物溶解或分散在一定的溶媒中而制成。如：芳香水剂、溶液剂、注射剂、合剂、洗剂、搽剂等。 2.固体剂型 通常将药物和一定的辅料经过粉碎、过筛、混合、成型而制成，一般需要特殊的设备。如：散剂、丸剂、片剂、膜剂等。

　　3.半固体剂型 将药物和一定的基质经熔化或研匀混合制成。如：软膏剂、糊剂、凝胶剂等。 4.气体剂型 将药物溶解或分散在常压下沸点低于大气压的医用抛射剂(propellants)压入特殊的给药装置制成，称为气雾剂。

　　(二)按分散系统分类

　　1.真溶液型 药物以分子或离子状态分散在一定的分散介质中，形成均匀分散体系。如：芳香水剂、溶液剂、糖浆剂、甘油剂、醑剂和注射剂等。 2.胶体溶液型 以高分子分散在一定的分散介质中形成的均匀分散体系，也称为高分子溶液。如：胶浆剂、火棉胶剂和涂膜剂等。

　　3.乳剂型 油类药物或药物的油溶液以微小液滴状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。如：口服乳剂、静脉注射脂肪乳剂、部分软膏剂、部分搽剂等。 4.混悬型 固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均匀分散体系。如：合剂、混悬剂等。 5.气体分散型 液体或固体药物以微滴或微粒状态分散在气体分散介质中形成的分散体系。如：气雾剂。

　　6.微粒分散型 药物以不同大小的微粒呈液体或固体状态分散。如：微球剂、微囊剂、纳米球等。 7.固体分散型 药物以聚集体(粉末或颗粒)状态存在于固体介质中。如：散剂、颗粒剂、丸剂、片剂等。

　　(三)按给药途径分类

　　药物剂型按照给药途径分类，通常可分成两大类，即经胃肠道给药剂型和非经胃肠道给药剂型。 1.经胃肠道给药剂型 药物制剂经口服给药，经胃肠道吸收发挥作。如：口服溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂等。

　　消化系统概观

　　药物→口腔→喉部→食道→贲门→胃→幽门→十二指肠 →空肠→回肠→盲肠→升结肠→横结肠→降结肠→ 乙状结肠→直肠→肛门

　　2.非经胃肠道给药剂型  指除口服给药以外的其他途径的给药剂型。 (1)注射给药 使用注射器直接将药物溶液、混悬液或乳剂等注射到不同部位的给药。如：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、脊椎腔内注射等。 (2)呼吸道给药 利用抛射剂或压缩气体使药物雾化吸入或直接利用吸入空气将药物粉末雾化吸入肺部的给药。如：气雾剂、喷雾剂等。

　　(3)皮肤给药 给药后在局部起作用或经皮吸收发挥全身作用。如：外用溶液、洗剂、搽剂、硬膏剂、糊剂、贴剂等。 (4)粘膜给药 在眼部、鼻腔、舌下等部位的给药，药物在局部作用或经粘膜吸收发挥全身作用。如：滴眼剂、滴鼻剂、眼用软膏、含漱剂、舌下片剂等。 (5)腔道给药 用于直肠、阴道、尿道、鼻腔、耳道等部位的给药，腔道给药可起局部作用或经吸收发挥全身作用。

　　第三节 药剂学的发展与任务

　　一、国外药剂学的发展 1. 起始阶段 1843年Brockedon制备了模印片， 1847年Murdock发明了硬胶囊剂，1876年Remington等发明了压片机，制得了片剂，1886年Limousin发明了安瓶，制得了注射剂。 2. 发展阶段 进入20世纪以后，逐渐开始对药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程进行研究，到60年代至80年代，人们对药物制剂在体内的生物效应有了新的认识，形成了生物药剂学及药物动力学等分支学科。

　　3. 缓(控)释制剂及靶向制剂阶段 使药物按一定规律缓慢或恒速地释放、在体内较长时间保持有效药物浓度的缓控释制剂，在临床上达到了提高药效、延长作用时间和减少副作用的目的，发展较快 。 靶向给药制剂也取得重要成果，静脉乳剂、微球制剂、纳米粒制剂，脂质体制剂等都有很大发展，其中阿霉素脂质体等已在美国上市。 同时，具有给药方便、吸收快、无首过效应、生物利用度高等特点的粘膜给药制剂等(包括鼻粘膜、眼粘膜、口腔粘膜、阴道粘膜、子宫粘膜等)也已引起高度重视，得到迅速发展。

　　一、国外药剂学的发展(续)

　　二、国内药剂学的发展 1. 起始阶段 在《黄帝内经》中已有汤剂、丸剂、散剂、膏剂及等剂型的记载;在我国汉代张仲景的《伤寒论》(公元142—219年)中和《金匮要略》中又增加了栓剂、洗剂、软膏剂、糖浆剂等剂型;在李时珍编著的《本草纲目》中，收载了约2000种药物和30余种剂型。

　　二、国内药剂学的发展(续) 2. 发展阶段 在药用辅料方面，开发出微晶纤维素、可压性淀粉、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等，使国内的制剂质量显著提高。 在缓控释制剂方面，已有一些新产品获得新药证书，透皮吸收给药系统也有一些产品被批准生产; 在靶向、定位给药系统的研究也取得很大进展，例如脂质体、微球、纳米粒等。

　　三、药剂学的任务 ①药剂学基本理论的研究 ②新剂型的研究与开发 ③新辅料的研究与开发 ④制剂新机械和新设备的研究与开发 ⑤中药新剂型的研究与开发 ⑥生物技术药物制剂的研究与开发 ⑦医药新技术的研究与开发

　　第四节 药剂学的分支学科

　　一、物理药剂学 二、工业药剂学 三、生物药剂学 四、药物动力学 五、临床药学 六、药用高分子材料学

　　一、物理药剂学(Physical pharmacy) 是运用物理化学原理、方法和手段，研究药剂学中有关处方设计、制备工艺、剂型特点、质量控制等内容的边缘科学。 二、工业药剂学(Industrial pharmacy) 是研究药物制剂工业生产的基本理论、工艺技术、生产设备和质量管理的科学。

　　第四节 药剂学的分支学科(续1)

　　三、生物药剂学(Biopharmaceutics) 是研究药物在体内的吸收、分布、代谢与排泄的机理及过程，阐明药物因素、剂型因素和生理因素与药效之间关系的边缘科学。 四、药物动力学(Pharmacokinetics) 是采用数学的方法，研究药物的吸收、分布、代谢与排泄的经时过程及其与药效之间关系的科学。

　　第四节 药剂学的分支学科(续2)

　　五、临床药学(Clinical pharmacy) 它是以病人为对象，研究安全、有效、合理用药的科学，主要包括：临床用制剂的研究与评价;剂量的监控;制剂的生物利用度及配伍变化等。临床药学的出现使药剂工作者直接参与病人的治疗活动，可以较大幅度的提高临床治疗水平。 六、药用高分子材料学 没有辅料就没有剂型，没有新的高分子辅料也没有新剂型。因此，掌握、了解高分子材料的基本理论具有重要的意义，因而也形成了“药用高分子材料学”这一分支学科.

　　第四节 药剂学的分支学科(续3)

　　第五节 药物制剂的制备工艺

　　一、普通片剂的处方设计和制备工艺 片剂(Tablets)系指一种或一种以上的药物加入 一定的辅料经压而制成的扁平或其他形状的固体剂型。 常用的制备方法有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片，其中应用较广泛的是湿法制粒压片。 例1.理化性质不稳定的药物片剂的制备 乙酰水杨酸的性质不稳定，遇水易水解成水杨酸和乙酸而失效，故在复方乙酰水杨酸片的制备中，采用分开制粒的方法进行，可避免乙酰水杨酸在湿法制粒时的水解。

　　复方乙酰水杨酸片 (Compound Acetyl Salicylate Tablets) [处方] 乙酰水杨酸 268g 淀粉浆(17%) 适量 对乙酰氨基酚 136g 滑石粉 15g 咖啡因 33.4g 轻质液状石蜡 0.25g 淀粉 266g 共制成 1000片 [处方分析] 乙酰水杨酸、对乙酰氨基酚和咖啡因为主药;淀粉作为填充剂和崩解剂;淀粉浆为粘合剂;滑石粉和轻质液状石蜡为润滑剂。

　　[制备工艺] ?粉碎、过筛：将对处方量的乙酰氨基酚和咖啡 因分别粉碎、过筛， 与约1/3的淀粉混匀; ?加粘合剂制软材：加适量17%淀粉浆制软材; ?制湿颗粒：以14目(或16目)筛网制成湿颗粒; ?干燥、整粒：湿颗粒在70℃干燥后，过12目筛 整粒，得干颗粒A(备用); ?混合、加润滑剂、崩解剂等：将处方量的乙酰 水杨酸与干颗粒A 混合均匀; 加入100~105℃ 预干燥的剩余2/3淀粉、再加入吸附有轻质液 状石蜡的滑石粉; ?压片：混匀后过12目筛，压片，包装，即得。

　　(Gp:) 药物

　　(Gp:) 混合机

　　(Gp:) 干燥

　　(Gp:) 制粒机

　　(Gp:) 制粒机

　　(Gp:) 压制片剂

　　湿法制粒制备片剂

　　(Gp:) 硫酸奈替米星原料

　　(Gp:) 加注射用水、过滤

　　(Gp:) 进灌装罐(充氮气)

　　(Gp:) 灌封入西林瓶

　　(Gp:) 微粒检测

　　二、注射剂 大多数水溶性药物可以制成溶液型注射剂(水针剂、输液)，其中遇水不稳定的药物可以制成注射用无菌粉末(粉针剂)。难溶性药物可以制成混悬型注射剂。 例2.(见左图)

　　含氧量预警+调控 pH监控:6.0-6.3

　　硫酸阿托品水溶液的 最稳定pHm为3.7

　　从左边硫酸阿托品水溶液的pH-速度图可见： 在图中最低点，药物的分解速度最慢，所以将这一点所对应的pH值(在横座标上)称为最稳定pH，常用pHm表示。 故而，在制备某个注射剂时，应将pH值调到该溶液的pHm，以最大限度的防止药物的分解。

　　pHm

　　三、延迟释放制剂 延迟释放制剂包括缓释或控释片剂、结肠定位释放片剂、胃漂浮片等，制成缓(控)释制剂的主要目的有： (1)对半衰期短或需要频繁给药的药物， 可以减少服药次数; (2)可使血药浓度平稳，减少峰谷现象， 降低药物的毒副作用(如渗透泵控释 片：可达到恒速释放的效果)。

　　四、经皮给药系统 (Transdermal Therapeutic System ,TTS) 经皮给药系统是指以皮肤敷贴的方式用药，使药物透过皮肤而吸收进入全身血液循环、治疗或预防全身性疾病的给药系统。TTS具有以下优点： (1)可避免口服给药可能发生的肝脏首过效应及胃肠道对药物的破坏作用，提高治疗效果; (2)可维持恒定的血药浓度，减少毒副作用; (3)可减少用药次数，延长作用时间，改善患者用药的顺应性; (4)可自主用药，减少患者个体间或个体内差异。

　　膜控释型TTS示意图

　　(Gp:) Carrier foil (铝箔衬层)

　　(Gp:) Drug reservoir(药物储库)

　　(Gp:) Control membrane(控释膜)

　　(Gp:) Adhesive layer (黏和层)

　　(Gp:) Membrane system

　　(Gp:) Matrix system

　　(Gp:) Polymer layer with controlled release of active substance(含药物的聚合物控释膜)

　　(Gp:) Adhesive layer(黏和层)

　　(Gp:) Carrier foil (铝箔衬层)

　　(Gp:) Adhesive layer with controlled release of active substance (含药物的聚合物控释膜黏和层)

　　(Gp:) Carrier foil(铝箔层)

　　TTS技术(TTS Technology)

　　Drug in adhesive system(药物在黏和层内)

　　微储库型 TTS示意图

　　五、靶向给药体系 (Targeting Drug Delivery System) 靶向给药体系亦称为靶向制剂，系指利用 载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地定位、浓聚于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内部的给药系统。 靶向制剂可提高药效、降低毒副作用，提高药品的安全性、有效性、可靠性。 脂质体是靶向制剂的典型代表，其基本结构见下页图：

　　脂质体(Liposome) 脂质体是将磷脂分散在水中所形成的双分子层或多分子层的囊泡状的结构，它十分类似于生物膜的结构;其双分子层的厚度约为4~5nm(40 ?~50 ?)，囊泡中央和各层之间被水相隔开。

　　具有微粒结构的脂质体静脉注射后，将被肝、脾等器官中的网状内皮系统的巨噬细胞所吞噬，使药物浓集性地分布在肝、脾等器官，即发挥出该药物制剂 的肝、脾靶向作用。

　　脂质体结构示意图

　　再见