药物检测技术-第1章-药物检测基础知识.ppt

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　　第一章

　　药物检测基础知识

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　　药品，指用于预防、治疗、诊断人的疾 病，有目的地调节人的生理机能并规定有适 应症、用法和用量的物质，包括药材、中药 饮片、中成药、化学原料及其制剂，抗生素、 生化药品、放射性药品、血清制品和诊断药 品等。

　　《药品管理法》第一百零二条

　　药品是一种特殊商品

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　　《药品管理法》第三十二条规定

　　药品必须符合国家药品标准

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　　《药品管理法》第十二条 药品生产企业必须对其生产的药品进行质量检验;不符合国家药品标准或者不按照省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门制定的中药饮片炮制的，不得出厂。

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　　第一节 药品的质量标准

　　一、药品的质量标准及其制订的原则

　　(一)药品的质量标准

　　1. 法定药品质量标准

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　　国家药品监督管理局药品标准

　　中华人民共和国药典

　　国家药品标准

　　法定药品质量标准

　　中国药典

　　局颁标准

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　　*是药品生产、经营、使用、检验和监督管理部门共同遵循的法定依据

　　*是国家对药品质量及检验方法所作的技术规定

　　药品质量标准

　　具有法律效应

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　　(1)地方药品标准 (2)临床试验用药品标准 (3)暂行或试行药品标准 (4)药厂内部标准 (5)医院自制药品标准

　　2. 其他药品质量标准

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　　1. 坚持质量第一

　　(二)药品质量标准制订原则

　　安全、有效

　　2. 有针对性

　　注意各个环节

　　3. 方法先进

　　准确、灵敏、 简便、快速

　　4. 限度规定要恰当

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　　二、药品质量标准的主要内容

　　名称 性状 鉴别 检查 含量测定 类别 贮藏

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　　(一)名称

　　化学名

　　英文名

　　汉语拼音名

　　中文名

　　科学、明确、简短

　　中国药品通用名称(CADN)

　　国际非专利药品名(INN)

　　中药材 中文名、汉语拼音名、拉丁名

　　中药制剂 中文名、汉语拼音名

　　世界卫生组织编 (不定期)(英、拉、法、俄、西班牙五国文字) 外国的专利名，无论是外文拉丁化或中文名音译，都不能采用

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　　中文名应尽量与英文名对应

　　音译

　　Morphine 吗啡

　　Chloroquinum 氯喹

　　音意合译

　　意译

　　√

　　Adrenalin 肾上腺素

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　　Cefalexin 头孢氨苄 Cefoperazone 头孢哌酮 Cefradine 头孢拉定

　　结构相似、药理作用相同的药物

　　采用统一词干以示区别

　　头孢菌素类 cef- 头孢-

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　　尽量避免采用以下方式命名

　　*药理学、解剖学、生理学、 病理学、治疗学 *代号、数字

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　　(二)性状

　　相对密度、馏程、熔点、凝点、比旋度、折光率、黏度、酸值、皂化值、羟值、碘值、吸收系数等

　　真伪 纯度

　　3. 物理常数

　　2. 溶解度

　　1. 外观、嗅、味

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　　溶质1g(ml) 溶 剂 体 积 (ml) 极易溶解 < 1 易 溶 1 ～ < 10 溶 解 10 ～ < 30 略 溶 30 ～ < 100 微 溶 100 ～ < 1000 极微溶解 1000 ～ < 10000 几乎不溶或不溶 10000ml中不能完全溶解

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　　(三)鉴别

　　判断已知物的真伪

　　3. 生物学法

　　2. 物理化学法

　　1. 化学法

　　颜色、↓、↑、衍生物mp

　　UV、IR TLC、HPLC

　　微生物、动物

　　常见鉴别反应收载在《中国药典》附录

　　常见金属离子、酸根、官能团

　　“一般鉴别试验”

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　　化学鉴别法操作简便、快速，实 验成本低，应用广，但专属性比仪器分析法差

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　　UV法

　　对照品对照 对照图谱 规定吸收波长 规定吸收波长和相应吸收度 规定吸收波长和吸收系数 规定吸收波长和吸收度比值

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　　紫外光谱法操作简便、快速;但由于分子中不是每个基团都有紫外吸收，波长范围较窄，光谱较简单、平坦，曲线形状的变化不大，用作鉴别的专属性远不如红外光谱法

　　紫外光谱相同的物质不一定是同一种物质

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　　IR 法

　　ChP要求按指定条件绘制供试品的红外光吸收图谱，与《药品红外光谱集》中的相应标准图谱对比，如果峰位、峰形、相对强度都一致时，即为同一种药物

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　　红外光谱法是有机药物分子的振 动—转动光谱，分子中每个基团一般 都有相应的吸收峰，且特征性强。药 物的红外光谱能反映药物分子的结构 特点，具有专属性强、准确度高的特 点，是验证已知药物的有效方法

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　　色谱法

　　利用不同物质在不同色谱条件下，具有不同的色谱行为(Rf或tR)进行鉴别

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　　薄层色谱法具有专属性强、操作简便、实验成本低等优点。在鉴别试验中，薄层色谱法是色谱法中应用最广的一种方法

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　　(四)检查

　　1. 有效性 2. 均一性 3. 纯度要求 4. 安全性

　　检查药物纯度

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　　1. 有效性 与药物疗效有关，在其它测定  项目中不能进行控制的项目

　　(1)影响个别药物生物利用度条目 (粒度细度、晶型、异构体)

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　　(2)有反映主要质量指标的条目  (制酸力、稳定度)

　　(3)有控制物理性能的条目 (黏度、吸着力、平均分子量)

　　(4)类似于含量测定的条目 (含氟量、乙炔基、含氮量)

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　　2. 均一性 含量均匀度 溶出度或释放度 重量差异

　　3. 纯度要求

　　杂质检查

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　　4. 安全性 热源检查 细菌内毒素检查 异常毒性检查 降压物质检查 过敏性物质 无菌检查

　　主要用于抗生素和生化药品的质量控制

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　　(五)含量测定

　　化学分析法 仪器分析法 酶化学分析法 生物学分析法

　　(Gp:) 含量测定

　　(Gp:) 效价测定

　　检查药物纯度

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　　用化学或仪器法测定，以%表示

　　重量法 容量法

　　UV、Vis、FR、 AAS、IR、GC、 TLC、HPLC

　　原料药

　　精密度高准确度好

　　灵敏度高专属性好

　　1. 含量测定

　　制剂、中成药

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　　2. 效价测定

　　用生物学方法或酶化学方法测定, 以效价(IU)表示

　　微生物检定法 生物检定法

　　与临床效果相关性好 灵敏度高、专属性好

　　常用于抗生素类、生化药物和生物制品的测定

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　　(七)类别

　　(八)贮藏 药品包装和贮存的基本要求

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　　第二节 药品检验工作的基本程序

　　一、药品检验工作的基本程序 取样 检验(性状、鉴别、检查、含量测定) 记录和报告

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　　(一)取样 科学性、真实性、代表性

　　原则 均匀、合理 取样量(X为样品总件数)

　　(Gp:) 当X≤300 随机取样

　　(Gp:) 当X>300 随机取样

　　当X≤3 每件取

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　　(二)检验

　　性状、鉴别、检查、含量测定

　　判断一个药物质量是否符合要求，必须从药物的性状、物理常数、鉴别、检查与含量测定全面考虑

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　　(三)记录与报告 真实、完整、简明、具体

　　1. 供试品情况 名称、批号、规格、数量、 来源、包装、取样日期等

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　　2. 检验情况 检验依据、日期、检验内容、 操作步骤、实验现象、测定 数据、计算公式、测定结果、 检验结论等

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　　3. 签名盖章 原始记录(检验人、复核人) 检验报告(检验人、复核人、 负责人、单位公章)

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　　若有写错，只可划线修改并签名

　　(Gp:) 9.6543 -8.1270 1.5272

　　0.1031

　　3

　　张杰

　　2

　　消耗22.31ml

　　张杰

　　0

　　张杰

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　　二、计量仪器认证要求

　　(一)计量器具 能直接或间接测出被测对 象量值的装置、仪器仪表、量具和用 于统一量值的标准物质

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　　(二)计量检定 为评定计量器具的计量性能， 确定其是否合格所进行的全部工作

　　(三)计量认证 政府计量行政部门对有关技术 机构计量检定、测试能力和可靠性 进行的考核和证明

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　　(四)强制检定 国家对社会公用的和单位最高 级别的计量标准器具及用于贸易结 算、安全保护、医疗卫生、环境监 测方面的重要计量器具实行强制检 定

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　　药学方面需行强制检定的计量器具有

　　天平 砝码 容量器 分光光度计 酸度计 火焰光度计 比色计 秤 酒精计 密度计 压力表 流量计 计量罐 定量包装机 粉尘测量仪 有害气体分析仪 水质污染监测仪等

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　　第三节 药物分析中的统计学知识

　　一、误差 测量值与真实值之差 反映测定结果的准确度 误差越小，准确度越高

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　　名 称 定 义

　　偶然误差 无固定方向大小，不重复出现

　　系统误差 有固定方向和大小，重复出现

　　真 实 值 可接近而不可达到的理论值

　　(Gp:) %、×10-6

　　(Gp:) 有正、负

　　(Gp:) 相对误差

　　绝对误差 测量值-真实值 ,有正负和单位

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　　误差名称 产 生 原 因 纠 正 办 法

　　操作误差 操作不规范 可作对照试验

　　仪器误差 仪器或容器 校正仪器或使 不准 用固定仪器

　　试剂误差 试剂不纯 作空白试验

　　方法误差 分析方法不 测定标准品, 完善 可知误差大小

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　　例1. 消除系统误差的方法为 A. 做回收试验 B. 做预试验 C. 做对照试验 D. 做空白试验 E. 校正所用仪器

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　　例2. 提高测定结果的准确性的方法是 A. 对照试验 B. 空白试验  C. 校正仪器 D. 增加平行测定次数  E. 回收试验

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　　二、有效数字

　　(一)有效数字定义 1. 常量分析要达到千分之 一的准确度，需保留四位有效数 字，只允许最末一位欠准(±1)

　　0.3056g

　　±0.0001g

　　25.10ml

　　±0.01ml

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　　2. 0 在数字前面是定位用的无效数字, 其余位置都是有效数字

　　0.2030g

　　0.2030g

　　3. 单位改变时，有效数的位数不能变

　　0.2030g

　　4. 用幂或%表示时，有效位数不能变

　　(Gp:) 203.0mg

　　(Gp:) 2.030×102mg

　　(Gp:) 四位有效数字

　　1.020g/ml

　　(Gp:) 102.0%(g/100ml)

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　　5. pH、lgK等对数数值，只有小数点  后的位数为有效数字

　　6. 首位为8或9的数，多算一位有效数

　　pH8.02

　　(Gp:) 两位有效数字

　　101.0%

　　99.8%

　　log3.15

　　(Gp:) 两位有效数字

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　　(二)有效数字修约规则

　　1、四舍六入五成双

　　0.15015

　　0.15025

　　若 5 后还有数，则5进位

　　0.15025001

　　(Gp:) 0.1502

　　(Gp:) 0.1502

　　(Gp:) 0.1503

　　(5 后无数)

　　0.15024

　　(Gp:) 0.1502

　　0.15026

　　(Gp:) 0.1503

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　　2. 不能多次修约

　　3. 运算中可多保留一位未经修约的 有效数，最后才修约至规定位数

　　0.123349

　　0.12334987

　　0.1233

　　0.12334

　　0.1233

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　　4. 作统计检验时，S值等应多留1～2位 数字参加运算

　　修约标准偏差值或其他表示不确定度时，只要所需位数后面还有数字，不论大小，都进位

　　S = 0.213

　　(Gp:) S = 0.22

　　(Gp:) S = 0.3

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　　例1. 在滴定分析中，从滴定管上读取 的滴定溶液的体积应为 A. 0.2ml B. 8.250ml C. 15.8ml D. 25.00ml E. 20.000ml

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　　例2. 用25ml移液管移取25ml溶液， 应记成 A、25ml B、25.0ml C、25.00ml D、25.000ml E、25±1ml

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　　(三)有效数字运算法则

　　1. 加减法 按最少小数位数保留

　　2. 乘除法 按最少有效位数保留

　　(Gp:) 19.6543 - 8.12 11.53

　　(Gp:) 4.2518 - 4.25 0.00

　　作加减法是各数值绝对误差的传递，所以结果的绝对误差必须与各数中绝对误差最大的那个数值相当

　　作乘除法是各数值相对误差的传递，所以结果的相对误差必须与各数中相对误差最大的那个数值相当

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　　例1. 以下三个数字0.5362、0.0014、 0.25之和应为 A、0.7876 B、0.8 C、0.79 D、0.788 E、0.787

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　　三、相关与回归

　　(一)相关 两个变量之间有否确定的关系

　　相关系数(r) 表示两个变量之间的线性关系

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　　不少情况下，两个变量成比例关系

　　称样量 —— 消耗滴定液体积 供试液浓度 —— 吸收度 进样量 —— 色谱峰面积

　　不少情况下，两个变量在理论上成正比关系。由于测定误差的存在，使测定值的点偏离了直线。相关系数可以用来表示测定值的点偏离直线的程度

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　　0 <|r|< 1

　　r > 0.99 表示线性关系好 0.95< r < 0.99 表示一条良好直线 0.90< r < 0.95 表示一条平滑直线 r = 0 表示各点杂乱无章

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　　(二)回归 根据实验结果，计算两个变量之 间的定量关系

　　线性方程式 y = a + bx

　　线性回归 根据实验结果，用统计学 方法计算y=a+bx中的a和 b及相关系数r

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　　第四节 药品质量标准分析方法验证

　　一、目的 证明所采用的分析方法适合 相应的检验要求

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　　(一)起草新药质量标准时 (二)改变生产工艺时 改变制剂处方 修订原分析方法时

　　二、用途

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　　三、需验证的分析项目 鉴别试验 杂质检查 含量测定 溶出量的测试(溶出度、释放度)

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　　四、验证指标

　　准确度 精密度 专属性 检测限 定量限 线性 范围 耐用性

　　重复性 中间精密度 重现性

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　　(一)准确度 该法测定结果与真实值或参 考值接近的程度

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　　(二)精密度

　　同一均匀样品，经多次取 样测定，所得结果之间的接近 程度

　　标准差(SD)相对标准差(RSD)

　　变异系数(CV)

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　　*重复性 同人、仪器、时间 *中间精密度 同室，但不同人、仪器 时间 *重现性 不同地方协同检验

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　　只有精密度和准确度都高的结果才可靠

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　　(三)专属性(选择性)

　　在有其他成分(杂质、降解产物、辅料等)可能存在时，该分析方法对待测组分准确而专属的测定能力

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　　(四)检测限

　　样品中待测组分能被检测出的最低量

　　非仪器分析法 能观察到实验现象的最低浓度为检测限

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　　仪器分析法

　　检测限(D) 灵敏度(S) 噪音 (N)

　　(Gp:) 或

　　把低浓度样品信号与空白样品信号进行比较，按信噪比(S/N)3:1或2:1时的相应浓度或进样量为检测限

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　　(五)定量限

　　样品中被测组分能被定量 测定的最低量(应达到一定的准确度和精密度)

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　　非仪器分析法 将测定结果计算准确度和精密度

　　仪器分析法 按信噪比10:1时的相应浓度或进 样量为定量限

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　　(六)线性

　　是指在一定范围内，样品浓 度与检测结果的线性关系

　　线性回归 y = a + bx

　　相关系数 r

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　　(七)范围

　　指在达到一定精密度、准确 度和线性的条件下，该方法适用 的高低浓度或量的区间

　　(Gp:) 适宜检测范围

　　(Gp:) 原料或制剂 测试浓度的 80%~120% 含量均匀度 70%~130% 溶出量 80%~120%

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　　(八)耐用性(粗放性)

　　指测定条件稍有变动时， 测定结果不受影响的承受程度

　　是衡量实验室和工作人员 之间在正常情况下实验结果重 现性的尺度

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　　鉴别 仅需专属性、耐用性

　　(Gp:) 检测限定量限

　　(Gp:) 含量与溶出度测定 仅不需

　　2、定量 仅不需检测限

　　(Gp:) 专属性 检测限 耐用性

　　(Gp:) 1、限量 仅需

　　(Gp:) 杂质检查

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　　定量

　　限量

　　耐用性

　　范围

　　线性

　　定量限

　　检测限

　　专属性

　　精密度

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) -

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) +

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　(Gp:) +

　　(Gp:) -

　　(Gp:) -

　　准确度

　　含量测定

　　杂质测定

　　鉴别

　　项目 内容

　　82

　　谢谢