药理学--β-内酰胺类抗生素.ppt

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　　标题： 第三十四章(一) β-内酰胺类抗生素

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　　标题： β-内酰胺类抗生素概述

　　正文： 临床上最常用的抗菌药物 化学结构中均含有β-内酰胺环 具有共同作用机制和耐药机制 典型的β-内酰胺类抗生素 非典型的β-内酰胺类抗生素

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　　标题： β-内酰胺类抗生素共同特点

　　正文： 对革兰阳性菌、阴性菌有作用 对部分厌氧菌有抗菌作用 抗菌活性强 毒性低 适应证广，品种多，临床疗效好

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　　标题： 典型的β-内酰胺类抗生素

　　正文： 青霉素类 头孢菌素类

　　第一节 分类、作用机制以及耐药机制

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　　标题： 非典型的β-内酰胺类抗生素

　　正文： 碳青霉烯类 头霉素类 氧头孢烯类 单环β-内酰胺类 β-内酰胺酶抑制剂

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　　侧链

　　C

　　C

　　C

　　N

　　N

　　H

　　H

　　H

　　O

　　R1

　　C

　　O

　　主要分三类 青霉素类，头孢菌素类，非典型的β-内酰胺类

　　化学结构

　　母核

　　R2

　　R3

　　酰胺酶

　　β-内酰胺酶

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　　作用机制

　　1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成

　　转肽酶 (PBPs)

　　D-丙氨酸

　　MurNAC

　　MurNAC

　　MurNAC

　　MurNAC

　　MurAC:N乙酰壁氨酸

　　L-丙氨酸

　　D-谷氨酸

　　L-赖氨酸

　　甘氨酸

　　D-丙氨酸

　　糖肽多聚物

　　糖肽多聚物

　　糖肽多聚物

　　糖肽多聚物

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　　作用机制

　　1、抑制转肽酶的活性，阻止肽聚糖的合成

　　转肽酶 (PBPs)

　　β-内酰胺类 抗生素

　　竞争

　　D-丙氨酸

　　MurNAC

　　MurNAC

　　MurNAC

　　MurNAC

　　糖肽多聚物

　　糖肽多聚物

　　糖肽多聚物

　　糖肽多聚物

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　　2、增加细菌胞壁自溶酶的活性

　　β内酰胺类 抗生素

　　自溶酶

　　增强活性

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　　细菌

　　β-内酰胺类抗生素

　　胞壁代谢改变

　　菌体形态异常

　　自溶酶

　　球形体 丝状体 中隔膨胀

　　细菌裂解死亡

　　对繁殖期细菌作用强，对静止期作用弱。

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　　细菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制

　　1、生成β-内酰胺酶

　　C

　　C

　　C

　　N

　　N

　　H

　　H

　　H

　　O

　　R3

　　R1

　　R2

　　C

　　O

　　β-内酰胺酶

　　C

　　C

　　C

　　N

　　N

　　H

　　H

　　H

　　O

　　R3

　　R1

　　R2

　　C

　　O

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　　目前已经发现有200多种的β-内酰胺酶，广谱和窄谱

　　窄谱：特异性强 如金黄色葡萄球菌、嗜血杆菌、部分大肠杆菌 只产生青霉素酶

　　广谱：可水解青霉素和头孢菌素 铜绿假单胞杆菌、部分大肠杆菌

　　超强水解酶：含金属的β-内酰胺酶 水解对普通β-内酰胺酶稳定的碳青霉烯类

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　　G+菌： 产生量大，分泌到细胞外，多数是青霉素酶

　　G-菌： 产生量少，存在于细菌膜内外层之间的胞浆 间隙中。

　　G+菌和G-菌产生的β-内酰胺酶特点

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　　青霉素 结合蛋白

　　β-内酰胺酶

　　粘肽层

　　细胞壁

　　质膜

　　磷脂

　　青霉素 结合蛋白

　　磷脂

　　外膜

　　质周间隙

　　β-内酰 胺酶

　　粘肽层

　　脂多糖

　　G+细菌

　　G-菌

　　蛋白通道

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　　2、酶与药物牢固结合

　　β-内酰胺酶与耐酶的β-内酰胺类抗生素 结合，使药物停留在胞浆膜外间隙中，不能 到达PBPs。

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　　3、改变PBPs---药物对PBPs的亲和力下降

　　亲和力低的PBPs

　　亲和力高的PBPs

　　内源性耐药

　　亲和力低的PBPs

　　基因重组

　　耐药菌

　　敏感菌

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　　4、改变药物通透性，药物进入减少

　　(1)、细菌外膜通道蛋白数量减少，孔道变小

　　G+菌：药物容易渗入至质膜外层和PBP

　　C-菌：药物不易渗入，需通过通道蛋白进入 铜绿假单胞杆菌缺乏典型高渗透膜孔蛋白， 对各种抗生素具有内源性耐药

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　　(2)、药物主动流出加强

　　通过药物泵作用，在药物发挥作用前将药物 泵出，表现为低水平、非特异性的多重耐药。

　　铜绿色假单胞杆菌 大肠杆菌 淋病奈瑟菌

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　　5、细菌缺乏自溶酶产生耐受性

　　葡萄球菌 肠球菌

　　可产生抑制作用，无杀菌作用

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　　正文： 第二节 青霉素类抗生素

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　　青霉素类抗生素的结构

　　CH

　　C

　　C

　　N

　　N

　　H

　　H

　　O

　　R1

　　C

　　C

　　O

　　S

　　CH

　　COOH

　　CH3

　　CH3

　　6-氨基青酶烷酸

　　B

　　A

　　A： β-内酰胺环 B：噻唑烷环

　　R的取代，产生天然青霉素、半合成青霉素

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　　青霉素类抗生素药理学性质提要

　　口服类可广泛分布到全身 关节液、胸膜液、心包液、胆汁中可达治疗浓度 前列腺液、脑组织、眼内液浓度很低 多数脂溶性差，不能显著进入活的吞噬细胞

　　在脑脊液中浓度不恒定 正常时不到血浓度1%，炎症时可达到5%

　　迅速被排泄 T1/2：30-90min 主要以原形经肾排泄，尿中浓度很高

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　　青霉素类药物的不良反应

　　1、过敏反应

　　青霉素

　　青霉噻唑蛋白 青霉烯酸蛋白等

　　过敏反应

　　药疹、皮炎、支气管哮喘、溶血、 血清病、间质性肾炎、过敏性休克等

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　　防治措施

　　询问用药史及药物过敏史 避免滥用和局部用药 避免饥饿时注射 初次使用，或间隔24小时以上，或更换批号时，必须做皮试，反应阳性者禁用。 注射液现用现配 用药时应备有急救器材及药品。

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　　2、赫氏反应

　　青霉素

　　杀灭的螺旋体

　　释放入血液

　　免疫反应

　　全身不适、寒战、高热、咽痛等， 24h后消失

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　　3、毒性反应

　　青霉素脑病 高血钾、高血钠 局部刺激 凝血障碍

　　4、二重感染

　　长期大量服用

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　　二、半合成青霉素

　　耐酸不耐酶类：青霉素V

　　耐酶类：如甲氧西林

　　广谱类：如氨苄西林、阿莫西林

　　抗铜绿假单胞杆菌类：羧苄西林、哌拉西林

　　抗革兰氏阴性杆菌类：如美西林、替莫西林等

　　青霉素类抗生素分类

　　一、天然青霉素：青霉素G

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　　干粉稳定

　　水溶液不稳定

　　易被酸、碱、醇、氧化剂、金属、 热破坏，室温24h后大部分被降解

　　临用前配置，立即用完

　　一、天然青霉素：青霉素G

　　不能口服 易被酶水解，抗菌谱窄

　　钠盐

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　　青霉素G的抗菌作用：

　　多数G+球菌(包括需氧、厌氧型)： 链球菌、葡萄球菌等

　　G+杆菌：炭疽杆菌、肉毒杆菌等

　　G-球菌：脑膜炎球菌、淋球菌等

　　螺旋体： 对大多数G-杆菌作用弱

　　对以下无效 肠杆菌科、假单胞杆菌、不动杆菌、脆弱 杆菌、支原体、衣原体、立克次体、病毒等

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　　青霉素G的临床应用

　　螺旋体引起的感染 梅毒螺旋体、钩端螺旋体等

　　革兰氏阳性杆菌菌引起的感染： 破伤风、白喉、炭疽

　　链球菌感染： 呼吸道炎症、中耳炎、心内膜炎

　　脑膜炎双球菌的感染： 大剂量治疗

　　1、敏感菌引起的感染

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　　2、预防用药

　　防止风湿热复发 口腔、咽部手术操作 有风湿性心脏病或先天性心脏病患者， 用于预防感染性心内膜炎

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　　二、口服不耐酶青霉素

　　青霉素V

　　特点： 抗菌谱与青霉素G相同，强度不及青霉素G 吸收个体差异大，给药剂量有限，不宜用于 严重感染 主要用于G+球菌引起的轻度感染，也用于 预防风湿热和感染性心内膜炎

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　　标题： 三、耐酶青霉素

　　正文： 化学结构上较大基团的侧链取代基，通过空间结构的位置障碍作用，保护了其β-内酰胺环免受β-内酰胺酶破坏 主要代表药物： 甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林

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　　标题： 耐酶青霉素特点

　　正文： 耐酶、耐酸，对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用 作用强度不及青霉素G 主要用于耐青霉素的葡萄球菌所致感染

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　　四、广谱青霉素

　　氨苄西林、阿莫西林

　　对G+菌、G-菌均有杀菌作用 对G+菌作用与青霉素G相当 对G-菌作用优于青霉素G 耐酸可口服 不耐酶，对产酶细菌无效

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　　五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素

　　铜绿假单胞杆菌(绿脓杆菌)

　　G-需氧杆菌，条件致病菌 院内感染的常见病原菌 可感染人体任何部位和组织，常见于烧伤或 创伤部位、中耳、角膜、尿道和呼吸道。也 可引起心内膜炎、胃肠炎、脓胸甚至败血症 具有内源性耐药机制 缺乏典型高渗透膜孔蛋白 可通过药物泵将药物泵出

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　　五、抗铜绿假单胞杆菌青霉素

　　羧苄西林、哌拉西林

　　对细菌胞膜具有强大的穿透作用 对铜绿假单胞杆菌具强大抗菌作用 羧苄西林主要用于变形杆菌和绿脓杆菌感染 哌拉西林在半合成青霉素中，抗菌作用最强， 抗菌谱最广 哌拉西林主要用于G-菌引起的严重感染 与β-内酰胺酶抑制剂组成复方制剂， 对各产酶菌有效

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　　六、抗G-杆菌青霉素

　　美西林 只与G-肠杆菌的PBP2结合，不与G+ 菌的 PBP结合，抑菌不杀菌。 主要作用于部分肠道G-杆菌。对铜绿假单胞 杆菌无效。 用于大肠杆菌及其他敏感肠杆菌科细菌 所致尿路感染

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　　六、抗G-杆菌青霉素

　　替莫西林 机制同美西林。 作用于大部分G-杆菌，对铜绿假单胞 杆菌无效。 用于大肠杆菌、流感杆菌和卡他莫拉菌 所致的尿路和软组织感染

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　　第三节 头孢菌素类抗生素

　　R1

　　C

　　O

　　N

　　H

　　O

　　N

　　S

　　COOH

　　R2

　　临床使用的抗菌素为半合成头孢菌素类

　　头孢烯核

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　　对β-内酰胺酶稳定性高 抗菌谱广，抗菌作用强 过敏反应少 毒性小(主要为肾脏毒性)

　　头孢菌素和青霉素比较具有的特点

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　　头孢菌素分四代

　　依据： 抗菌谱 对β-内酰胺酶的稳定性 抗G-杆菌的活性 肾脏毒性 临床应用

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　　第一代头孢菌素

　　主要代表药物 头孢羟氨苄 头孢唑啉 头孢氨苄 头孢噻吩 头孢匹林 头孢拉啶

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　　第一代头孢菌素

　　特点 对G+球菌敏感(肺炎球菌、链球菌、葡萄球菌) ，对MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 )不敏感 对G+菌作用强于第二、第三代 对G-菌作用弱于第二、第三代 对β-内酰胺酶不稳定 对铜绿假单胞菌、耐药肠杆菌和厌氧菌无效 较强的肾毒性：尤其是头孢唑啉、头孢噻吩

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　　第一代头孢菌素

　　临床应用 注射剂用于中度感染和部分敏感菌引起的严重感染 口服剂用于敏感的革兰阳性菌和阴性菌引起轻度感染和部分中度感染

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　　第一代头孢菌素

　　不良反应 与青霉素有交叉过敏反应 皮疹、荨麻疹最常见，过敏性休克罕见。 由于β-内酰胺环的存在 肾脏毒性： 大剂量使用，或与氨基糖苷类合用，出现肾功能障碍。以头孢唑啉、头孢噻吩尤为明显

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　　第二代头孢菌素

　　特点 抗菌作用与第一代头孢菌素相仿 对革兰阳性菌较第一代弱，对革兰阴性菌有较强的作用 对多数β-内酰胺酶稳定 对铜绿假单胞菌作用仍较差 肾脏毒性比第一代头孢菌素低

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　　第二代头孢菌素

　　代表药物 头孢克洛 头孢孟多 头孢尼西 头孢呋新 头孢雷特

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　　第二代头孢菌素

　　临床应用 与第一代相同适应症的轻、中度感染 对G-菌感染效果较好 敏感细菌所致的呼吸道、腹腔、尿路、皮肤软组织、骨和关节等感染 大剂量可用于细菌性脑膜炎的治疗

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　　第三代头孢菌素

　　特点 对G-杆菌的作用强于第一、第二代头孢菌素，对G+作用弱于第一、第二代头孢菌素 对G-菌产生的广谱β-内酰胺酶高度稳定，对铜绿假单胞菌和厌氧菌有不同程度的抗菌作用 对肾基本无毒性 很强的组织穿透力，机体各部位均可达到有效浓度

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　　第三代头孢菌素

　　临床应用 治疗重症耐药菌引起的感染;或以革兰阴性杆菌为主要致病菌，兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染 呼吸道、泌尿道、胃肠道、胆道、胸腔、腹腔、盆腔、骨关节、皮肤软组织等部位的重症感染 不用于可用其他抗菌素控制的轻度感染

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　　第三代头孢菌素

　　代表药物 头孢哌酮 头孢噻肟 头孢他定 头孢唑肟 头孢曲松 头孢克肟 头孢地嗪

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　　第四代头孢菌素

　　特点 对G+/G-细菌具有高效抗菌作用 对酶高度稳定，对可使第三代头孢菌素失活的广谱β-内酰胺酶稳定 铜绿假单胞菌抗菌效果好，大多数厌氧菌有抗菌活性 用于对第三代头孢菌素耐药的革兰阴性杆菌引起的重症感染

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　　第四代头孢菌素

　　代表药： 头孢匹罗 头孢吡肟

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　　第四节 其他β-内酰胺类抗生素

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　　标题： 碳青霉烯类

　　正文： 主要代表药物 亚胺培南 美罗培南 硫霉素 帕尼培南

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　　标题： 碳青霉烯类

　　正文： 特点 比其他β-内酰胺类抗菌谱更广 对G+和G-、厌氧菌均有作用 抗菌作用强 对β-内酰胺酶高度稳定 不能口服

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　　标题： 头霉素类

　　正文： 主要代表药物 头孢西丁 头孢美唑

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　　标题： 头霉素类

　　正文： 特点 其抗菌谱和抗菌活性与第二代头孢菌素相同 对β-内酰胺酶稳定性强于头孢菌素类 抗厌氧菌作用强，超过第三代头孢菌素 主要用于腹腔、盆腔、妇科的需氧和厌氧菌混合感染

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　　标题： 单环β-内酰胺类

　　正文： 主要代表药物 氨曲南 卡芦莫南

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　　标题： 单环β-内酰胺类

　　正文： 特点 对革兰阴性杆菌有较强的抗菌活性 对铜绿假单胞菌有较强的抗菌作用 对革兰阳性菌及厌氧菌作用弱 对β-内酰胺酶稳定，不良反应少

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　　标题： 氧头孢烯类

　　正文： 代表药物 拉氧头孢 氟氧头孢

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　　标题： 氧头孢烯类

　　正文： 特点 与第三代头孢菌素有相同的作用,抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强 对β-内酰胺酶稳定 在脑脊液，痰液中含量高,主要用于脑膜炎，呼吸道感染及败血症等的治疗 可引起凝血酶原减少，血小板功能障碍，以及血小板减少而致出血

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　　标题： β-内酰胺酶抑制药

　　正文： 主要代表药物 克拉维酸 舒巴坦 三唑巴坦

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　　标题： β-内酰胺酶抑制药

　　正文： 特点 在结构上与β-内酰胺类抗生素很相似 本身仅有很弱的抗菌作用 是许多细菌的β-内酰胺酶抑制药,可保护β-内酰胺类抗生素免受β-内酰胺酶的水解 常与β-内酰胺类抗生素组成复方制剂