第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱.ppt

　　病理生理学教研室

　　第九章 凝血与抗凝血平衡紊乱

　　教学目标

　　1.掌握正常的凝血与抗凝血平衡;弥散性血管内凝血(DIC)的概念、病因、发病机制及DIC时机体的功能代谢改变; 2.熟悉凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型、DIC的诱因、分期。 3.了解DIC的实验室诊断和治疗原则。

　　DIC

　　血管内皮与组织的损伤 让奔腾的血液 失去了热情奔放 宛如冰川的流水 在沙缝中缓慢流淌 看似多情的眷恋 却给了机体缺血缺氧的损伤 外源的物质 看似柔情的支持 却消耗了凝血的因子 纤溶的亢进 让出血不止 就如万千的沙石 阻挡住流水的奔淌 弥散的血栓 遮挡了生命的光芒 心停跳 呼吸止 无奈面对休克的现实 生命已在悄然流逝。

　　第一节 正常的凝血 和抗凝血过程

　　一、凝血系统(一)外源性凝血系统

　　Ⅹ

　　Ⅹa

　　PL+Ca2+

　　Ⅴa

　　凝血酶原

　　凝血酶

　　纤维蛋白原

　　纤维蛋白单体

　　交联纤维蛋白凝块

　　(Gp:) TF

　　(Gp:) Ca2+

　　(Gp:) Ⅶa

　　Ⅶ

　　Ⅻa, Ⅹa

　　TF-Ⅶa复合物

　　( 二)内源性凝血系统

　　Ⅻ

　　Ⅻa

　　胶原

　　Ⅺ

　　Ⅺa

　　Ⅸ

　　Ⅸa

　　Ⅷa

　　PL+Ca2+

　　Ⅹ

　　Ⅹa

　　PL+Ca2+

　　Ⅴa

　　凝血酶原

　　凝血酶

　　纤维蛋白原

　　纤维蛋白单体

　　交联纤维蛋白凝块

　　Ca2+

　　1. 2. 3.

　　Ⅹ因子激活物

　　凝血酶原激活物

　　XIII

　　XIIIa

　　Ca2+

　　凝血过程：

　　(Gp:) 凝血酶原激活物形成

　　(Gp:) 凝血酶形成

　　(Gp:) 纤维蛋白形成

　　(Gp:) 凝血酶原?凝血酶

　　(Gp:) 纤维蛋白原?纤维蛋白

　　(Gp:) Ⅹ?Ⅹa

　　(Gp:) (Ⅴ+Ca2+)

　　(Gp:) Ⅻ Ⅻa

　　(Gp:) 固相激活

　　(Gp:) 酶相激活

　　(Gp:) Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ

　　(Gp:) Ⅲ

　　(Gp:) Ⅴ、Ⅶ、Ca2+

　　(Gp:) 内源性 凝血系统

　　(Gp:) 外源性 凝血系统

　　(一)体液抗凝系统: 组织因子途经抑制物(TFPI) 丝氨酸蛋白酶抑制物(AT-Ⅲ )和肝素 血栓调节蛋白(TM)和蛋白C(PC)系统

　　二、机体的抗凝机制

　　组织因子途径抑制物 Tissue Factor Pathway Inhibitor(TFPI)

　　(Gp:) Ca2+,Xa

　　(Gp:) Ⅶ,X失活

　　(Gp:) 内皮细胞

　　(Gp:) TFPI

　　抗凝血酶Ⅲ和肝素 Antithrombin Ⅲ & Heparin

　　(Gp:) 灭活凝血酶

　　(Gp:) 抗凝血酶Ⅲ

　　(Gp:) 灭活 Ⅶa, Ⅺa,Ⅹa,Ⅸa

　　(Gp:) 抗凝血酶Ⅲ

　　(Gp:) 肝素

　　(Gp:) X1000

　　蛋白C系统 Protein C System

　　(Gp:) 凝血酶原

　　(Gp:) 凝血酶

　　(Gp:) 凝血调节蛋白

　　(Gp:) 蛋白S

　　(Gp:) Ⅴa,Ⅷa失活

　　(Gp:) 蛋白C活化

　　(Gp:) 内皮细胞表面

　　(Gp:) 蛋白C

　　(二)细胞抗凝系统: 1VEC抗凝 2单核巨噬细胞的吞噬、清除 3肝细胞合成抗凝物质：PC、AT- Ⅲ等

　　血管内皮的抗凝作用

　　NO, PGI2

　　抑制血小板聚集

　　TFPI

　　抑制Xa,TF

　　TM

　　PC

　　凝血酶

　　APC

　　蛋白S

　　灭活Ⅴa.Ⅷa

　　肝素+AT Ⅲ

　　抑制Xa

　　阻止血凝

　　tPA、uPA

　　纤溶酶

　　纤维蛋白溶解

　　三、血小板在凝血中的作用

　　胶原

　　凝血酶

　　TXA2

　　血小板受体

　　血小板活化

　　血小板参与凝血过程

　　粘附(adhesion) 聚集(aggregation) 释放(release) 收缩(constrict) 吸附(adsorption)

　　四、纤溶系统功能

　　纤维蛋白溶解过程

　　1)纤溶酶原激活物形成

　　2)纤溶酶原 纤溶酶

　　3)纤维蛋白(原) FDP

　　内源性激活 PK,HK

　　外源性激活 tPA.uPA

　　FDP fibrinogen degradation products

　　概念： 纤维蛋白降解产物。指纤维蛋白(原)被纤溶酶分解后形成的多肽碎片。

　　作用： 1 抑制纤维蛋白多聚体形成; 2 抗凝血酶; 3 抑制血小板聚集

　　凝血

　　抗凝血

　　DIC的发生是由于凝血力量超过抗凝血力量!

　　动态 平衡

　　五、凝血与抗凝血平衡调节

　　(Gp:) 凝血系统

　　(Gp:) 血小板

　　(Gp:) 抗凝血系统

　　(Gp:) 纤溶系统

　　血管内皮细胞

　　(一)VEC调节 1VEC对促凝与抗凝血作用的调节 (1)产生及吸附多种凝血物质 (2)分泌多种粘附分子 2VEC对纤溶的调节 (1)促进纤溶 分泌、释放t-PA及其受体，表达PLg受体和激肽原受体 (2)抑制纤溶 合成、分泌PAI-1

　　(二)凝血酶双向调节 激活血小板、凝血因子,加速凝血反应; 凝血酶-TM复合物可以激活PC生成APC，灭活F Ⅷa和Va，产生抗凝作用 凝血酶还可激活PLg，促进纤溶

　　3.VEC对血管舒缩活性的调节 (1)舒张血管 产生PGI2、NO (2)收缩血管 产生内皮素-1

　　第二节 凝血与抗凝血平衡紊乱的基本类型 一、血栓形成 1.VEC损伤 (1)内皮屏障缺失，胶原粘附，启动内源性凝血系统 (2)血管壁促凝作用增强 VEC损伤可以使TF表达增多，启动外源性凝血系统 (3)血管壁抗凝和纤溶作用减弱 (4)血管收缩和痉挛 ET、PAF增多，收缩血管;PGI2和NO 减少，扩张血管作用减弱。

　　2.血液凝固性增高 (1)遗传性血液高凝状态 (2)获得性血液高凝状态 3.纤溶活性降低 4.血液流变学改变

　　(Gp:) VEC损伤

　　(Gp:) 血栓形成

　　(Gp:) 血液流变学改变

　　(Gp:) 凝血/抗凝血失衡

　　二、止/凝血功能降低 1血液凝固性降低 (1)遗传性血液低凝状态 (2)获得性血液低凝状态 2.纤溶功能亢进 (1)先天性纤溶亢进 (2)继发性纤溶亢进

　　第三节 弥散性血管内凝血(disseminated intravascular coagulation, DIC)

　　DIC是一种以全身性血管内凝血系统激活为特征的临床综合征，因促凝物质的产生增多，天然抗凝因子及内源性纤溶不足，导致广泛的微血管内血栓形成;可同时或相继发生大量凝血因子和血小板消耗(有时伴有纤溶亢进)，导致多部位出血、休克、器官功能障碍及微血管病性溶血性贫血。

　　(Gp:) 致病 因子

　　(Gp:) 激活凝血 系统 血液 凝固性?

　　(Gp:) 微血栓 形成

　　(Gp:) 凝血因子? 血小板?

　　(Gp:) 激活 纤溶系统

　　(Gp:) 血液 凝固性?

　　(Gp:) 出 血

　　(Gp:) 微循环 障碍

　　(Gp:) 休克 MODS

　　DIC与正常凝血有何异同?

　　生理性凝血的特点

　　凝血范围小、只在局部形成血栓 诱发因素弱 凝血的目的——防止出血，是一种生理保护机制

　　(Gp:) DIC凝血的特点

　　(Gp:) DIC的特征：凝血功能失常 ①范围广，全身性;②致病因素强，凝血机制被广泛激活 DIC的主要形态学变化：广泛微血栓形成 DIC是病理过程 DIC的临床特点：四大改变(出血，休克，器官功能障碍，贫血)

　　DIC与生理性凝血的相似之处

　　都是凝血, 血液凝固的基本过程, 参与物质基本相似。

　　一、 DIC的病因和诱因

　　(Gp:) 病因类型 主要原发病或病理过程

　　(Gp:) 感染性疾病

　　(Gp:) 恶性肿瘤

　　(Gp:) 妇产科疾病

　　(Gp:) 妊娠高血压综合征、胎盘早期剥离、羊水栓塞、宫内死胎滞留、感染性流产、刮宫术、剖宫产术、葡萄胎、绒癌、卵巢癌、子宫癌、子宫内膜异位症等。病理产科位居DIC第三位原因，DIC是产科大出血及产妇死亡的最重要原因之一。

　　(Gp:) 细菌、病毒、螺旋体、真菌、某些寄生虫等感染都可以引起DIC发生。感染性疾病是DIC最重要、最常见的病因。

　　(Gp:) 主要见于造血系统恶性肿瘤，呼吸、消化、生殖及泌尿系统肿瘤。恶性肿瘤位居DIC第二位原因。

　　(Gp:) 手术及创伤

　　(Gp:) 富含TF器官的外科大手术、大面积烧伤、严重冻伤、严重软组织创伤、挤压综合征等。手术及创伤位居DIC第四位原因。

　　(Gp:) 其它 某些毒蛇或有毒动物咬伤、某些昆虫叮咬等

　　DIC的常见病因

　　产科DIC的发病机制

　　羊水栓塞

　　(Gp:) 胎盘早剥

　　(Gp:) 宫内死胎

　　(Gp:) 感染、流产

　　(Gp:) 子痫

　　(Gp:) 羊水成分

　　(Gp:) 蜕膜坏死

　　(Gp:) 坏死组织

　　(Gp:) 内毒素

　　(Gp:) 酸中毒

　　(Gp:) 促凝物质

　　(Gp:) 进入血循环

　　(Gp:) DIC

　　(Gp:) 血液凝血成分

　　(Gp:) 诱因

　　(Gp:) 血液凝固性增高

　　(Gp:) 羊水栓塞

　　1 单核吞噬细胞系统(MPS)功能受损 全身性Shwartzman反应(GSR)

　　i.v内毒素?24h? i.v内毒素?DIC i.v二氧化钍? 24h ? i.v内毒素?DIC 单核吞噬细胞系统(MPS)功能受损 ?清除活化的凝血因子功能? ?机体易凝血

　　诱发因素

　　单核吞噬细胞系统(MPS)功能受损 严重酸中毒 长期应用糖皮质激素 严重感染

　　2血液的高凝状态

　　妊娠

　　血小板及凝血因子增多

　　抗凝及纤溶物质减少

　　胎盘纤溶抑制物增多

　　酸中毒

　　内皮受损

　　肝素活性降低

　　凝血因子活性增高

　　血液凝固性增高

　　已激活的凝血物质不能被及时清除 合成的抗凝血物质如：蛋白C、AT-III等减少 肝损伤释放III因子

　　3 肝功能严重障碍

　　4 微循环障碍

　　1、血流淤滞，红细胞、血小板黏附聚集性增强 2、微循环酸中毒、内皮损伤 3、微循环障碍导致肝肾损伤，一方面对凝血及纤溶产物清除减弱，另一方面释放出组织因子。

　　5 其它

　　1.用药不当 2.微血管功能状态改变 3.促凝物入血的途径，速度，数量 也影响DIC的发生。

　　二、 DIC的发病机制

　　(1)血管内皮细胞损伤，凝血、抗凝 调控失调

　　原因：生物学因素、缺氧、酸中毒、免疫性因素等 机制：(同前)

　　正常内皮细胞(电镜扫描)

　　血小板附着受损的内皮细胞表面(单箭头指示)。

　　(2)组织因子释放，启动凝血系统

　　组织、细胞损伤

　　TF ↑

　　TF - Ⅶa

　　(Gp:) Ⅹ

　　(Gp:) Ⅹa

　　(Gp:) 凝血酶原

　　(Gp:) 凝血酶

　　(Gp:) Ⅸ

　　(Gp:) Ⅸa

　　(Gp:) Ⅹ

　　(Gp:) ⅫaⅪa

　　(Gp:) ⅪⅫ

　　(Gp:) Ⅶ

　　组织因子的活性

　　组织 组织因子活性(?/mg) 肝脏 10 肌肉 20 脑 50 肺 50 胎盘 2000

　　以宫内死胎为例，当胎儿的坏死组织在子宫内滞留超过5周，DIC的发生率可达50%左右，这是因为坏死的胎儿组织释放组织因子，后者大量进入母体循环，启动外源性凝血系统。

　　(3)细胞因子的作用

　　TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等可损伤或激活VEC，表达TF增多;TNF-α和IL-1还可以削弱生理性各条抗凝途径，引起广泛性血管内凝血。

　　(4)凝血酶和血小板的放大作用 DIC时，凝血酶不仅可以放大凝血过程，还可以放大炎症反应，促进DIC的发生与发展 激活血小板 激活因子FⅧ、FⅤ、FⅪ，进一步形成凝血酶 通过蛋白酶激活受体激活促炎因子 激活FⅩⅢ，使纤维蛋白原交联 激活凝血酶可激活的纤溶抑制物，使血凝块抵抗纤溶 增加粘附分子表达，促进白细胞的炎症反应

　　(5)纤维蛋白原和纤维蛋白的作用 纤维蛋白原 凝血酶 纤维蛋白单体 (6)凝血蛋白酶上调炎症反应，促进DIC的发生 如凝血酶、FⅩa及FⅦa-TF复合物，可以通过白细胞、内皮细胞，和血小板PAR，上调炎症反应，促进DIC发展

　　(7)天然抗凝因子途径受损 AT-Ⅲ、PC系统和TFPI三种抗凝途径功能受到损害

　　(8)纤溶功能失调 恶性肿瘤患者多表达高水平PAI-1，低纤溶; 某些DIC患者可发生继发性纤溶功能亢进。 ①凝血时，大量Fbn沉积于脑、子宫、心等富含PAs的器官组织的毛细血管壁上，刺激VEC释放t-PA ②凝血过程中形成的凝血酶、FⅫa具有激活PLg的作用 ③凝血酶在VEC膜上的TM协同作用下，激活PC为APC，具有抗凝和促进纤溶作用 ④合并严重肝疾病的DIC患者，肝对t-PA灭活减少及纤溶酶抑制物合成减少 PLn大量形成，将Fbn/Fbg水解成FDP/FgDP; PLn使凝血酶原、FV等多种凝血因子水解而减少

　　(9)凝血因子大量消耗 广泛的微血栓的形成必然消耗血小板和大量的凝血因子 (10)氧化应激和血管活性分子的作用 DIC发生时产生氧化应激，活性氧产生增多，灭活减少，引起脂质过氧化、蛋白质失活及DNA损伤，活性氧损伤内皮细胞，预示DIC的发生。

　　(11)凝血的代谢调制 体外实验表明，注射重组的高密度脂蛋白可以减轻炎症反应，抑制凝血和增强纤溶 高血糖和高胰岛素血症可明显增强炎症驱使的TF基因表达，并使内源性纤溶明显降低，促进血栓形成

　　(12)其他特殊因素的作用

　　1.红细胞损伤 原因：血型不和的输血、免疫性溶血、疟疾 机制：ADP和磷脂释放(促凝作用)。

　　2.白细胞损伤 原因：内毒素、白血病化疗、细胞因子 机制：中性粒细胞和单核巨噬细胞释放TF 诱导性表达TF 启动凝血系统。 分泌炎性细胞因子(TNF-α和IL-1)加速凝血活性

　　3.急性胰腺炎：大量胰蛋白酶入血，直接激活FⅩ、凝血酶原和FⅫ;胰腺组织坏死，释放TF 4.羊水栓塞:含有大量的TF，羊水中还含有纤溶酶原激活物，激活纤溶系统，容易发生产后出血。 5.大量带负电荷的异物入血：转移的癌细胞或大分子颗粒(细菌) 6.外源性毒素入血:蛇毒、蜂毒

　　三、DIC的分型

　　(Gp:) ?

　　(Gp:) 发病和病程

　　(Gp:) 临床特点

　　(Gp:) 常见疾病

　　(Gp:) 急性型

　　(Gp:) 发病急，几小时或1-2天发病，

　　(Gp:) 表现明显，以休克和出血为主。病情迅速恶化，分期不明显。实验室检查明显异常

　　(Gp:) 严重感染 异型输血 严重创伤 急性移植排斥反应 产科意外

　　(Gp:) 慢性型

　　(Gp:) 病程长

　　(Gp:) 表现轻，不明显，有时仅有实验室检查异常。

　　(Gp:) 恶性肿瘤 胶原病 慢性溶血性贫血

　　(Gp:) 亚急 性型

　　(Gp:) 数天内形成

　　(Gp:) 介于急慢性之间

　　(Gp:) 恶性肿瘤转移 宫内死胎

　　(一)按发生快慢分型

　　(Gp:) ?

　　(Gp:) 特点

　　(Gp:) 实验室 检查

　　(Gp:) 临床表现

　　(Gp:) 常见于

　　(Gp:) 失代 偿型

　　(Gp:) 凝血因子和血小板消耗 >生成

　　(Gp:) 凝血因子明显减少

　　(Gp:) 明显出血和休克

　　(Gp:) 急性型DIC

　　(Gp:) 代偿型

　　(Gp:) 消耗 = 生成

　　(Gp:) 无明显异常

　　(Gp:) 不明显

　　(Gp:) 轻度DIC

　　(Gp:) 过 度 代偿型

　　(Gp:) 消耗 < 生成

　　(Gp:) 凝血因子暂时性升高

　　(Gp:) 不明显

　　(Gp:) 慢性DIC或恢复期DIC

　　(Gp:) (二)按代偿情况分型

　　(Gp:) ?

　　(Gp:) 发生机制

　　(Gp:) 主要表现

　　(Gp:) 实验室检查

　　(Gp:) 高凝期

　　(Gp:) 凝血系统激活→凝血酶↑→微血栓 (血小板活化)

　　(Gp:) 血液处于高凝状态

　　(Gp:) 凝血时间缩短 血小板粘附性↑

　　(Gp:) 消耗性低凝期

　　(Gp:) 凝血因子和血小板因消耗而减少

　　(Gp:) 血液处于低凝状态 有出血表现

　　(Gp:) 血小板计数↓ 凝血酶原时间↑ 纤维蛋白原含量↓ 出血时间↑ 凝血时间↑

　　(Gp:) 继发性纤溶亢进期

　　(Gp:) 纤溶系统激 活，产生大量纤溶酶;纤维蛋白(原)降解产物形成

　　(Gp:) 明显出血

　　(Gp:) FDP↑ 凝血酶时间↑ 3P试验(+) 优球蛋白溶解时间↓

　　DIC的分期

　　四、DIC发生时机体的功能代谢变化

　　(一)出血

　　DIC出血发生率>85%

　　Clinical Manifestations of DIC

　　DIC出血的临床特点：

　　1.广泛、多个部位出血，不能用原发疾病解释;

　　2.常伴有DIC的其它临床表现，如休克、溶血等;

　　3.常规的止血药无效。

　　DIC出血的发生机制

　　(Gp:) 致病因素

　　(Gp:) 激活凝血系统

　　(Gp:) 微血栓形成 消耗血小板、 凝血因子

　　(Gp:) 出血

　　(Gp:) 纤溶系统激活

　　(Gp:) 纤溶酶?

　　(Gp:) 加重凝血因子消耗

　　(Gp:) FDP?

　　微血管壁通透性增加

　　FDP

　　概念： 纤维蛋白降解产物。指纤维蛋白(原)被纤溶酶分解后形成的多肽碎片。

　　纤维蛋白(原) A、B、C、X片段 D、Y片段 D、E片段

　　纤溶酶

　　FDP的作用

　　1 抑制纤维蛋白多聚体形成(X、Y、D片段) 2 抗II(Y、E片段) 3 抑制血小板聚集 4 增强组胺和缓激肽的作用

　　1、急性型DIC休克发生率：50 % -80% 2、特点：多突然发生 常伴有出血倾向 常早期出现脏器功能衰竭 休克顽固，常规治疗效果差

　　(二)休克

　　(二)休克

　　DIC是通过启动休克的3个始动环节引起休克的!

　　致病因素

　　凝血系统激活

　　出血

　　有效循环血量?

　　微血栓形成

　　回心血量?

　　心泵功能?

　　休克

　　激肽、补体、 纤溶系统激活

　　血管扩张、外周阻力?，通透性?

　　(三)器官功能障碍

　　DIC时，器官功能障碍主要由于微血栓大量形成!

　　肺--呼吸功能障碍 肾--肾功能障碍 心--心泵功能障碍 肾上腺皮质—沃-弗综合症 垂体—希恩综合症

　　(Gp:) 心肌中的微血栓

　　(Gp:) 肝内微血栓

　　(Gp:) 肾内微血栓 (纤维蛋白特殊染色)

　　(Gp:) 肺泡

　　(Gp:) 肺内微血栓

　　(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA)

　　(四)贫血----微血管病性溶血性贫血

　　概念： 红细胞受到机械性损伤而破坏所导致的溶血性贫血。 特点： 外周血见裂体细胞. 溶血发生在微小血管

　　贫血----微血管病性溶血性贫血

　　DIC血象(裂体细胞)

　　RBC悬挂在纤维蛋白索上(扫描电镜，左?2000，右?5200)

　　1.微血栓沉积

　　(Gp:) 纤维蛋白丝网

　　(Gp:) RBC黏着、滞留挂在网上

　　(Gp:) 血流不断冲击

　　(Gp:) RBC破裂、损伤变形

　　2.微循环障碍

　　(Gp:) 组织缺血、缺氧

　　(Gp:) 酸中毒

　　(Gp:) RBC脆性

　　(Gp:) 可塑性、变形性

　　(Gp:) 使异型RBC

　　(Gp:) 球形RBC张力

　　(Gp:) 3.微血管通透性

　　(Gp:) 部分RBC被挤压通过微血管内皮细胞裂隙

　　(Gp:) 引起损伤

　　MAHA的机制：

　　五、DIC的诊断与防治原则

　　诊断原则 1存在引起DIC的原发病 2存在DIC的临床表现 3存在DIC的实验室检查依据

　　1999 年10 月, 第七届全国血栓与止血学术研讨会提出DIC以下诊断标准。 1、临床诊断 存在易致D IC 的基础疾病, 如感染、恶性肿瘤、病理产科、大型手术及创伤等。 2、有下列二项以上临床表现:(1)严重或多发性出血;(2)不能用原发病解释的微循环障碍或休克;(3)广泛性皮肤、粘膜栓塞、灶性缺血性坏死、脱落及溃疡形成, 或不明原因的肺、肾、脑等脏器功能衰竭;(4)抗凝治疗有效。

　　3、实验诊断 (1)一般病例实验诊断　同时有下列三项以上异常: ① 血小板进行性下降或< 100×109/L ② 血浆纤维蛋白原含量< 1.5 g/L或呈进行性下降，或>4.0g/L ③ 3P 试验阳性 或血浆FDP >20 mg/L (肝病> 60mg/L ) 或血浆D-D 水平较正常增高4 倍以上(阳性)。 ④ PT 延长或缩短3s以上(肝病> 5s) ,APTT延长或缩短10s以上。

　　防治原则

　　(一)防治原发病 (二)重新建立凝血和纤溶间的动态平衡 1.早期进行抗凝治疗——肝素 2.在肝素治疗基础上，补充凝血因子和血小板 3.在肝素治疗基础上，加用抗纤溶药

　　(三)严密监视及有效维持重要器官功能及时纠正微循环、酸中毒、低血压、水电解质代谢紊乱 (四) 其他治疗 减轻炎症、抑制细胞因子或活性氧的作用

　　Thank you!