应激.ppt

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　　标题：应激 (Stress)

　　病理生理学Pathophysiology

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　　标题：案例1：

　　正文：一公务员，跳槽到某公司担任部门主管。到了新公司不久，他深感压力之大和竞争之激烈，只要稍有不慎，就有遭到淘汰的危险，不得不承受快速的工作和生活节奏。另外，由于工作环境的改变，他对自己的期望值也高起来了。但最近他的身体越来越差，经常失眠，做恶梦，记忆力开始下降，心情变得烦躁不安，动辄发火，有时甚至什么事也不想做，似乎已经心力交瘁。

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　　标题：案例2：

　　正文：杨经理买了一万股股票，在股票上涨和下跌期间，他出现了失眠、腹痛，并且伴有恶心、头晕，上厕所时拉出的竟是柏油样黑便。在股票割肉清仓后喉咙一阵发痒，腥气上头，“哇”地呕出一大口鲜血。家人马上拔打“120”把他送到医院。急诊胃镜的报告出来了，杨经理被确诊为“十二指肠溃疡”合并上消化道出血。

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　　标题：第一节概述

　　正文： ??? 机体在受到内外环境因素及社会、心理因素刺激时所出现的全身性非特异性适应反应。

　　应激(反应)

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　　(Gp:) 特异性反应

　　(Gp:) 组织坏死

　　(Gp:) 化脓

　　(Gp:) 酸中毒

　　(Gp:) 非特异性适应反应

　　(Gp:) 焦虑

　　(Gp:) 恐惧

　　(Gp:) 血液重分布

　　(Gp:) 心率增加

　　(Gp:) Stress

　　手术

　　烧伤

　　感染

　　缺氧

　　强光

　　噪音

　　与刺激因素性质无直接关系

　　一定强度

　　特异性反应与非特异性反应区别

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　　标题：应激分类：

　　正文：根据对机体影响的程度：生理性应激：良性应激病理性应激：劣性应激(可致应激性疾病)

　　根据应激原性质的不同：躯体应激(理化、生物因素所致) 心理应激(心理、社会因素所致)

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　　标题： "应急"与"应激"

　　正文：是两个既有联系又有区别的生理学概念,人们在应用的过程中经常将二者视为同一内容. Connon将机体在紧急情况下因交感-肾上腺髓质系统活动加强称之为应急反应,其意义在于调动机体各个系统的潜在能力,以适应急骤变化的环境; Selye将机体受到非特异性刺激时发生的,以下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质为基础而引起肾上腺皮质增生,大量分泌糖皮质激素的一系列反应称为应激,它是机体维持生命所必需的反应.

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　　标题：应激原(Stressor)

　　正文：引起应激反应的各种因素。

　　概念

　　分类

　　外环境因素内环境因素 (自稳态的失衡) 心理、社会因素(良性、劣性应激)

　　达到一定的强度持续一定的时间个体差异

　　特点

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　　正文：普遍性与非特异性反应的性质大致相似，与刺激因素的性质无关。损伤与抗损伤性适度应激反应有利于维持机体的自稳态，增强适应能力。适应机制失效可致躯体或心理障碍。

　　应激的特点

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　　标题：第二节应激反应的基本表现一、应激的神经内分泌反应

　　正文： (一) 蓝斑-交感-肾上腺髓质系统 (二) 下丘脑-垂体-肾上腺皮质激素系统 (三) 其它激素

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　　标题： (一)蓝斑-交感-肾上腺髓质系统

　　正文：基本组成单元： ①脑干NE能神经元 (主要在蓝斑); ②交感神经; ③肾上腺髓质。蓝斑上行与杏仁复合体、海马、边缘皮质及新皮质联系;下行纤维分布于脊髓侧角，调节交感、肾上腺髓质功能。

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　　标题：

　　基本效应

　　中枢

　　外周

　　兴奋、警觉;紧张、焦虑并与应激启动HPA轴有关。

　　Ad↑

　　NE↑

　　在血容量的适当分配和血压的稳态调节中发挥关键性作用：如直立、中等量失血、运动、锻炼等

　　对整体或代谢性的威胁发生反应：如低血糖、失血性低血压、窒息、情绪应激、休克等

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　　强烈兴奋不利影响

　　1.肾、胃肠道缺血性损伤 2.血压升高 3.血液黏滞度增加，促进血栓形成 4.心率增快、心肌耗氧量增加可导致心肌缺血

　　1.对心血管的兴奋作用：心率加快，心肌收缩力增强，心输出量增加;血液重分布;骨骼肌血液灌流增加(格斗、逃避) 2.对呼吸的影响：支气管扩张，增加肺泡通气，增加氧供。 3.对代谢的影响：胰岛分泌↓(α受体激活)、胰高血糖素↑(β受体激活)、血糖(能源供应)↑—紧急动员，应付变化;促进脂肪动员。 4. 对其他激素分泌的影响：可促进ACTH、生长激素、肾素、促红细胞生成素、甲状腺素等的分泌。

　　代偿意义：

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　　标题： (二)下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统(HPA)

　　正文：基本组成单元： ①下丘脑室旁核(PVN); ②腺垂体; ③肾上腺皮质。 PVN上行与杏仁复合体、海马结构、边缘系统联系，下行通过CRH调控腺垂体和肾上腺皮质合成分泌。

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　　标题：

　　正文：

　　下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统

　　基本效应

　　中枢

　　各种应激信号→CRH分泌↑→ ①ACTH分泌↑→GC(糖皮质激素)分泌↑。 ②内啡肽释放↑。

　　情绪行为反应：适量CRH使机体兴奋，有愉快感;大量CRH致焦虑、抑郁、食欲↓，学习与记忆能力下降。

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　　外周

　　基本效应

　　代偿意义：①血糖↑，糖异生↑; ②脂肪动员↑(容许作用); ③稳定细胞膜及溶酶体膜;④维持循环系统对儿茶酚胺的反应性。 ⑤抑制炎症介质、细胞因子的生成、释放和激活;

　　不利影响(慢性应激)：①抑制免疫炎症反应，易感染; ②性腺轴的抑制，性功能↓，月经失调，泌乳减少; ③ 生长发育迟缓，伤口愈合不良; ④甲状腺轴的抑制;⑤可引起抑郁症、异食癖及自杀倾向。

　　GC 分泌 ↑

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　　(三)其它激素

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　　标题：二、应激的细胞体液反应

　　正文：㈠细胞应激反应热休克蛋白(heat-shock protein, HSP) ㈡急性期反应急性期反应蛋白(acute phase protein, AP)

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　　标题：㈠热休克蛋白

　　正文：功能

　　正文：细胞在应激原反应时新合成或合成增加的保护性蛋白质，在细胞内发挥功能，非分泌型蛋白。

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　　概念

　　组成

　　“分子伴娘”

　　HSP110、HSP90 HSP70、HSP60 低分子量HSP、泛素

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　　HSP的基本构成：为多基因家族，分子量8～110KD，按分子量大小分几个亚家族。按表达情况又分为结构型(存在于非应激细胞)和诱导型(仅在应激时明显表达)。结构上含2个主要区域(HSP70家族为例：N端为ATP结合位点(ATP酶结构域)，高度保守;C端为肽结合位点(基质识别结构域)，是可变区。

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　　450氨基酸残基

　　200氨基酸残基

　　正文： ATP酶结构域(高度保守)

　　正文：蛋白酶敏感位点

　　标题：基质识别结构域(可变区)

　　HSP70结构示意图

　　(倾向于与蛋白质的疏水基团结合)

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　　HSP的基本功能：

　　帮助新生蛋白质肽链的正确叠折、移位，维持受损蛋白的修复、移除和降解，称分子伴侣(分子伴娘)。 HSP表达增加增强细胞对有害刺激的抵抗能力。

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　　正文：多种应激原常引起蛋白结构的损伤，暴露出与HSP的结合部位(正常时这些HSP与HSF(热休克转录因子)结合)，应激时HSP与受损蛋白的结合释放出游离的HSF，游离HSF组成三聚体进入胞核，与热休克基因上游的起动序列相结合，从而启动HSP的转录合成使HSP增多，发挥防御、保护作用。

　　诱导型HSP的合成：

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　　HSP诱导和调节

　　正常

　　HSF

　　HSP

　　应激

　　HSF

　　HSE

　　当应激原引起蛋白质结构损伤时

　　HSF:热休克因子; HSE:热休克元件

　　DNA

　　HSP合成

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　　各类型热休克蛋白名称分子量(kd) 细胞内定位可能的功能 HSP110 ~110 胞浆/核热耐受 HSP90家族 ~ 90 HSP90 胞浆糖皮质激素受体，维持蛋白质的无活性状态，帮助其转运 Grp94 内质网帮助分泌蛋白质的折叠 HSP70家族 ~ 70 HSC70 胞浆帮助新生蛋白质的成熟和移位 Grp78 内质网帮助新生蛋白质的成熟 Grp75 线粒体帮助新生蛋白质的移位 HSP60 ~ 60 线粒体帮助新生蛋白质的折叠低分子HSP ~ 20-30 胞浆/核细胞骨架机动蛋白的调节者 HSP10 ~ 10 线粒体 HSP60的辅因子泛素 ~ 8 胞浆/核辅助蛋白质的非溶酶体降解

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　　标题： (二) 急性期反应蛋白(acute phase protein, APP)

　　正文：感染、烧伤、大手术、创伤等应激原可诱发机体产生快速反应，如体温升高，血糖升高，分解代谢增强，负氮平衡及血浆中的某些蛋白质浓度迅速变化等，这种反应称为急性期反应。

　　在急性反应期中某些蛋白质浓度升高，这些蛋白质称为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白。

　　1. 来源：

　　肝细胞(主要)，单核巨噬细胞，血管内皮细胞、成纤维细胞多形核白细胞。

　　负急性期反应蛋白：在急性期反应时减少的蛋白。如白蛋白、前白蛋白、运铁蛋白等。

　　概念：

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　　正文：功能

　　正文：抑制蛋白酶:抑制蛋白酶活性，避免组织过度损伤。清除异物和坏死组织:起抗体样调理作用;激活补体经典途径，促进吞噬细胞的功能;减少炎症介质的释放。抑制自由基的产生:如铜蓝蛋白能促进亚铁离子的氧化，减少自由基的产生。其他:血清淀粉样蛋白A:促进细胞的修复;纤维连接蛋白：促进单核细胞的吞噬功能。

　　2.APP的主要生物学功能

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　　标题：第三节应激时机体的功能代谢变化

　　一、代谢变化：

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　　(1)、CNS是应激反应的调控中心。 (2)、与应激相关的主要部位为边缘系统、下丘脑和桥脑的蓝斑。蓝斑NE神经元兴奋在应激中发挥重要作用;PVN分泌的CRH是应激的核心神经内分泌激素。 (3)、适量应激利于认知、学习，产生良好的情绪，过度则出现不利情绪反应。 (4)、应激时还有产生DA、5-HT、GABA和内啡肽等的神经元参与。

　　1、CNS

　　二、功能变化：

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　　正文：中枢神经系统(CNS)

　　NE水平升高机体出现紧张专注程度升高

　　过度时则出现焦虑、害怕、愤怒等情绪反应

　　维持良好的认知学习能力维持良好的情绪

　　CNS功能障碍出现抑郁、厌食、甚至自杀

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　　正文： 2、心血管系统

　　适度

　　心功能增强

　　严重长期

　　心血管疾病

　　(1)、基本变化：心率↑，心肌收缩力↑,心输出量↑，血压↑，总外周阻力↑或↓，冠脉流量通常↑。 (2)、强烈精神应激：可出现冠脉痉挛，室颤，猝死。

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　　正文：慢性应激，食欲↓(与CRH↑有关)，少数个体进食↑;交感强烈兴奋使骨肠血管收缩，可致胃粘膜糜烂、溃疡、出血;心理应激可致平滑肌痉挛、腹痛、腹泻、便秘，重者致溃疡性结肠炎。

　　标题： 3、消化系统

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　　副标题：消化系统

　　食欲↓、消化功能↓

　　食欲↑

　　缺血性损伤

　　腹泻/便秘

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　　3、免疫系统

　　(1)、应激时神经内分泌对免疫有重要调控作用，如皮质激素可抑制免疫系统。 (2)、免疫系统对应激的调控是：感知病毒、细菌、毒素、抗原等应激原，产生抗体等以清除之;产生各种神经内分泌激素和细胞因子;免疫细胞产生的某些因子具有神经内分泌激素样作用，如TNF促进CRH分泌。 (3)、急性应激非特异性免疫力↑，如吞噬细胞、补体，C反应蛋白等↑，持续强烈应激则抑制免疫功能。

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　　正文：免疫系统

　　吞噬细胞数目增多、活性增强补体、C反应蛋白等急性期蛋白↑ 免疫功能↑

　　免疫功能抑制甚至紊乱诱发自身免疫病

　　急性应激

　　持续强烈应激

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　　免疫细胞产生的神经-内分泌激素免疫细胞生成的激素 T- cell ACTH，内啡肽，TSH，GH，催乳素，IGF-1 B - cell ACTH，内啡肽，GH， IGF-1 巨噬细胞 ACTH，内啡肽，GH， IGF-1，P物质脾细胞 LH，FSH，CRH 胸腺细胞 CRH，LHRH，AVP，催产素

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　　正文：急性应激：WBC、血小板、纤维蛋白质原、凝血因子V、Ⅷ、纤溶酶原，抗凝血酶Ⅲ等↑。慢性应激：贫血、红细胞寿命↓。

　　5、血液系统

　　6、泌尿生殖系统

　　(1)、应激时尿少，尿比重↑，水钠排泄↓。 (2)、下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)↓，女性月经紊乱或闭经，哺乳期可出现乳少或停止。

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　　正文：约50～70%疾病与应激有关，分应激性疾病和应激相关疾病。应激性疾病主要致病作用如：应激性溃疡应激相关疾病重要原因和诱因如：原发性高血压、动脉粥样硬化等

　　第四节应激损伤与应激相关疾病

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　　正文： (一)全身适应综合症 (general adaptation syndrome，GAS) 动态连续过程内环境紊乱和疾病

　　一、应激性疾病

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　　标题：全身适应综合症分期

　　正文： 1 警觉期： 2 抵抗期： 3? 衰竭期：

　　机体动员状态,交感-肾上腺髓质系统兴奋，最佳动员状态

　　肾上腺皮质开始肥大, 糖皮质激素分泌进一步增多

　　适应机制开始崩溃, 应激的负效应出现

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　　正文： (二)应激性溃疡(Stress ulcer) 1 概念：在重伤、重病和其他应激情况下，出现的胃、十二指肠粘膜的糜烂，溃疡和渗(出)血。

　　2 发生机制

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　　正文： ⑴ 胃粘膜缺血(基本条件)：应激时儿茶酚胺↑，内脏血管收缩，血流↓;应激时胃平滑肌收缩。压迫血管，血流↓。 ⑵ H+反向弥散(必要条件)：粘膜缺血使上皮细胞能量不足，碳酸氢盐一粘液屏障功能↓，胃腔H+顺浓度差进入粘膜，局部血流少不能将H+及时运走，粘膜PH↓，粘膜损害。 ⑶ 其它：糖皮质激素的作用、酸中毒、胆汁逆流等

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　　粘液-碳酸氢盐屏障

　　H+

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　　标题： (三)应激与心血管疾病

　　副标题：心理应激参与下列情况： 1、原发性高血压：交感与HPA激活有关。 2、冠心病：GC持续↑，代谢变化，胆固醇↑。(“心梗”与急性期反应血液粘度↑，病损处血栓形成有关)。 3、心律失常：交感肾上髓质激活有关—①室颤阈值↓(β兴奋);②心肌异常电活动;③冠脉痉挛(α兴奋)。

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　　标题： (四)应激与免疫功能障碍

　　副标题： 1、自身免疫病：类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等与心理应激有关。 2、免疫抑制：慢性应激免疫功能↓，易感染。

　　(五)应激与内分泌功能障碍

　　1 生长：缓慢、青春期延迟、行为异常心理社会呆小状态 2 应激与性腺轴(抑制)：月经紊乱/停经

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