第七章 分子病与先天性代谢缺陷病.ppt
第七章 分子病与先天性代谢缺陷病
xx护理职业学院
[学习目标]
1.掌握: ① 分子病和先天性代谢缺陷病的概念。 ② 常见分子病和先天性代谢病发病的遗传机制(重点:镰状细胞性贫血、地中海贫血、苯丙酮尿症)。 2.熟悉: 常见分子病和先天性代谢病的临床特征。
分子病(molecular disease) 由于基因突变导致蛋白质分子的质和量异常所致的疾病。 先天性代谢缺陷病(inborn errors of metabolism)又称遗传性酶病 由于基因突变导致酶的质和量发生改变,引起相应代谢途径阻断,使底物、代谢中间产物或副产物在体内堆积,或终产物缺乏的一类疾病。
蛋白质改变直接引起机体功能障碍的一类疾病
酶异常干扰酶促反应而产生的疾病
第一节 分子病
医学生物学与遗传学教研室
Molecular disease
分子病的种类
(Gp:) 血红蛋白病
(Gp:) 血浆蛋白病
(Gp:) 受体蛋白病
(Gp:) 膜转运载体蛋白病
一、血红蛋白病
血红蛋白病(hemoglobinopathy) 是由于珠蛋白基因缺陷导致血红蛋白分子结构或合成速率异常的疾病。
据世界卫生组织(WHO)估计,全世界约有1.5亿人携带血红蛋白病的基因。约5%的世界人口是潜在病理性血红蛋白基因携带者,全世界每年约有30万婴儿在出生时患有镰状细胞贫血(70%)或地中海贫血(30%),世界卫生组织已把血红蛋白异常的研究纳入慢性病预防和控制总框架。
(一)血红蛋白的结构和珠蛋白基因
1、血红蛋白的分子结构 血红蛋白(hemoglobin,Hb)是由珠蛋白和血红素构成的蛋白复合体。
一条珠蛋白多肽链和一个血红素辅基构成一个血红蛋白单体。 4个血红蛋白单体聚合成珠蛋白四聚体(Hb)。
(一)血红蛋白的结构和珠蛋白基因
一对α珠蛋白链 一对β珠蛋白链
2、人体血红蛋白的组成及珠蛋白基因
α珠蛋白基因簇
β珠蛋白基因簇
正常血红蛋白
(二) 血红蛋白病分类
(Gp:) 异常血红蛋白病: 基因缺陷导致珠蛋白肽链的结构和功能异常所致疾病。
(Gp:) 血红蛋白病
(Gp:) 地中海贫血: 由于基因缺陷或缺失导致珠蛋白多肽链合成量异常所导致的疾病。
病案9-1: 患儿XXX,女,2岁4个月。因发热,寒颤,咳嗽,气促3天入院。患者平时精神状态不佳,不好玩耍。 体格检查:皮肤和脸色黄,有轻度黄疸;结膜苍白,贫血貌;肝脾肿大,肺部啰音,伴有四肢关节和胸腹疼痛。 实验室检查: X线摄片检查,发现肺炎改变,心脏扩大,心胸比例>0.55;四肢长骨有轻度骨膜反应性增生。血液检查:Hb45g/L【 110-150g/L】 ,RBC1.8×1012/L,【(3.5-5.0)×1012/L】 WBC32×109/L【(5.0-12.0)×109/L】,红细胞镰变试验阳性。 家系调查:父母均为非洲裔人,非近亲结婚,家系中无类似病人。经检查,患儿父母均有轻度的红细胞镰变。 诊断:镰状细胞贫血。
(二) 血红蛋白病
1、异常血红蛋白病
镰状细胞贫血(sickle cell anemia) 常见于非洲、美洲的黑人;我国仅少数病例。 形成机制: β珠蛋白基因点突变 β6GAG(谷)→GUG(缬)[形成HbS]→镰形红细胞→慢性溶血性贫血。
(Gp:) normal RBCs (a2b2) average cell survival 120 days
sickle cell RBCs in crisis average cell survival 10-20 days
镰状细胞贫血症
(二) 血红蛋白病
镰状细胞贫血(sickle cell anemia) 形成机制:β6GAG(谷)→GUG(缬)[HbS]
① 镰变的红细胞变形性降低,当通过肝脾时在网状内皮系统被破坏,从而引起慢性溶血性贫血。
② 镰变的红细胞粘性增高,缺乏可塑性,阻塞毛细血管、阻碍血液流动,造成组织缺血缺氧→患者血液含氧量降低、血管堵塞可导致慢性和急性疼痛综合征、重度细菌感染和组织坏死。
(二) 血红蛋白病
镰状细胞贫血(sickle cell anemia) 形成机制:β6GAG(谷)→GUG(缬)[HbS]
(二) 血红蛋白病
镰状细胞贫血(sickle cell anemia) 形成机制:β6GAG(谷)→GUG(缬)[HbS] 遗传方式:AR HbS/HbS(βSβS)→明显镰形细胞症状,多在成年期前死亡。 HbA/HbS(βAβS)→ HbS约20%~40% → 一般无临床症状;缺氧或氧分压降低时,红细胞才会出现镰变,称为镰状细胞特征。 产前诊断,杜绝患儿出生是预防该病的关键。
病案9-2: 患儿XX ,男,5岁。体检时发现血色素偏低而到医院就诊。 体格检查:患儿贫血貌,体弱,双眼距宽,鼻梁扁平,脾脏偏大,有轻度黄疸。 实验室检查:血液检查Hb含量偏低(67.4 g/L)【120~160g/L】 ,MCV、MCH、MCHC均降低;血涂片中靶形红细胞及异形红细胞占14%,RBC脆性试验降低(43%)。经血红蛋白电泳分析有一明显的HbH带。 诊断:HbH病。 家系调查:父母均为广西人,身体表型健康。非近亲结婚,家族无类似的病人。患儿确诊后对其父母进行全血常规筛查、RBC脆性试验和血红蛋白电泳分析,确诊父母分别为轻型α地贫和静止型α地贫患者。
(二) 血红蛋白病
(二) 血红蛋白病
2、地中海贫血 由于α或β珠蛋白基因突变或缺失,导致某种珠蛋白肽链的合成速率降低或完全被抑制,造成α链和非α链合成量不平衡,引起溶血性贫血。 根据受抑制的肽链种类,地中海贫血分为 α地中海贫血、 β地中海贫血。
中国南方地中海贫血人群携带率
地中海贫血是我国南方各省最常见、危害最大的遗传病。
(1)α地中海贫血
α地中海贫血 (α-thalassemia,简称α地贫): 是指α珠蛋白基因突变或缺失使α珠蛋白链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。
(Gp:) 临床分型
(1)α地中海贫血
(1)α地中海贫血
① Hb Bart′s 胎儿水肿综合征 由于全部?基因缺失不能合成?链,形成Hb Bart′s(γ4) Hb Bart′s(γ4)对氧的亲和力很高,在氧分压低的组织中不易释放氧,造成组织缺氧而致胎儿水肿。
(Gp:) 临床分型
临床表现: 多于妊娠30~40周死亡或早产,且早产亦常在半小时内死亡。
(1)α地中海贫血
② HbH 病 发病机制:由于3个?基因缺失或缺陷,使?链的合成量严重减少,形成HbH(β4)。 临床表现:轻度或中度贫血,肝脾肿大 (约65%),轻度或间歇黄疸;
(Gp:) 轻度到中度贫血,肝脾肿大。
(1)α地中海贫血
③ 轻型(标准型)?地中海贫血 发病机制:患者有2个?基因缺失或缺陷。 临床表现: 能合成一定量?珠蛋白链,无明显贫血症状或表现为轻度溶血性贫血。红细胞有轻度形态和渗透性改变。
(1)α地中海贫血
④ 静止型?地中海贫血 发病机制:患者有1个?基因缺失或缺陷。 患者无任何临床症状和异常血象,仅在出生时的脐血中检出1%~5%的Hb Bart′s。
(2)β地中海贫血
β地中海贫血(β-thalassemia,简称β地贫): 是指β珠蛋白基因突变或缺失使β珠蛋白链的合成受到抑制而引起的溶血性贫血。 β珠蛋白基因点突变或大片段缺失均可导致β地贫,其中点突变最常见。
(Gp:) 临床分型
发病机制: 几乎不能合成β链或量很少,α链大大“过剩”而沉积于红细胞膜,引起严重溶血反应。 临床表现: 溶血性贫血、地中海面容、生长发育迟缓、肝脾肿大等严重临床表现。 多数患儿在成年期前死亡
地中海贫血面容:患儿头颅增大,呈平头型;颧骨突出,鼻梁塌陷,额部隆起,两眼距离增宽,眼睑浮肿等。
(2)β地中海贫血
① 重型β地中海贫血
(2)β地中海贫血
② 中间型β地中海贫血 临床表现: 患者的临床表现介于重型和轻型地贫之间,为中度贫血。脾脏轻度或中度肿大,或有黄疸,骨痛,骨骼改变较轻。 患者一般不需依赖输血能存活到成年。
(2)β地中海贫血
③ 轻型β地中海贫血 一般无临床症状,或有轻度贫血、黄疸和肝脾肿大等,通常不容易被发现,只在家系调查和婚前检查时被发现。
治疗: 地中海贫血目前尚无有效的根治方法,通过遗传筛查和产前诊断可防止重型地贫患儿的出生。
二、血 友 病
血友病(hemophilia) 是一组由于血液中某些凝血因子遗传性缺乏而引起凝血功能障碍的出血性疾病。
甲型(A型,凝血因子VIII缺乏)
乙型(B型,凝血因子IX缺乏)
丙型(C型,凝血因子XI缺乏)
最多
(Gp:) ①重型:患者出生后即发病,有自发性肌肉、关节出血,发作频繁; ②中间型:发病年龄较早,出血倾向明显; ③轻型:发病年龄较晚,无自发性出血,关节、肌肉出血发作较少。
甲型血友病
临床表现
又称为抗血友病球蛋白(AHG)缺乏症或血友病A
反复发作出血,多于轻微创伤后,出现缓慢持续渗血。
发病机制: 凝血因子Ⅷ基因突变→抗血友病球蛋白(AHG)缺乏→凝血功能障碍 分子遗传基础: FⅧ基因定位于Xq28 遗传方式:XR,男性发病为主
甲型血友病
三、家族性高胆固醇血症
家族性高胆固醇血症 (familial hypercholesterolemia,FH) 由于细胞膜上低密度脂蛋白(LDL)受体遗传性缺陷,使血浆中胆固醇含量升高而导致的脂类代谢失调的疾病。 临床表现: 血浆总胆固醇和LDL-胆固醇水平增高、多发黄色瘤、早发冠心病。
遗传方式: 一般为常染色体显性遗传(不完全显性) 杂合子: 1/500,血清胆固醇300-400mg/dl,手、肘、膝、踝部可有黄瘤,并有角膜弓,30岁可发生冠心病; 纯合子:1/1000 000,血清胆固醇600mg/dl以上,幼年即可出现黄瘤和角膜弓,10岁前发生冠心病。
三、家族性高胆固醇血症
分子病
血红蛋白病
血浆蛋白病:
受体蛋白病:
异常血红蛋白病
地中海贫血
镰状红细胞贫血
血友病(甲型血友病) FⅧ基因突变(抗血友病球蛋白缺乏)
家族性高胆固醇血症 LDL受体基因突变
α地中海贫血 β地中海贫血
小 结
第二节 先天性代谢缺陷病
医学生物学与遗传学教研室
Inborn errors of metabolism
是由于基因突变导致酶的质和量发生改变,引起相应代谢紊乱而导致的一类疾病。
(Gp:) 基因1 基因2 基因3
(Gp:) 酶1 酶2 酶3(缺乏)
(Gp:) A
(Gp:) B
(Gp:) C
(Gp:) D
(Gp:) ×
(Gp:) E
(Gp:) 突变
(Gp:) 产物缺乏
(Gp:) 旁路代谢产物增多
(Gp:) 底物堆积
(Gp:) 中间产物堆积
先天性代谢缺陷病(遗传性酶病)
案例9-4: 患者1:女,2.5岁,第二胎第二产,足月顺产。患儿出生时正常,3个月后开始头发逐渐变黄,尿有“鼠尿”臭味,智力低下,发育迟缓,就诊时不会认人,没有意识感,不能独自站立。 检查:皮肤白嫩,头发呈淡棕黄色,痴呆面容,虹膜呈茶褐色,流涎;四肢肌张力低。尿三氯化铁试验阳性,血苯丙氨酸测定为387.4μmol/L(正常值<240μmol/L)。诊断为苯丙酮尿症。 患者2:男,2月,系患者1之弟,第三胎第三产,足月顺产。 检查:皮肤色正常,头发呈淡黄色,面容未见呆滞。血液检查血苯丙氨酸427.6μmol/L,尿三氯化铁试验阳性(+++),诊断为苯丙酮尿症。 家系调查:患者父母正常,除上述2患儿外,同胞三人中另有一大姐现年已6岁,未见任何异常,家族三代其余亲属中无类似疾病患者。
一、苯丙酮尿症
苯丙酮尿症(phenylketonuria,PKU),是由于苯丙氨酸羟化酶缺陷所致的一种以智力低下为特征的先天性代谢病。 遗传方式:AR 我国群体发病率:1/10000
出生时表型正常,3~6个月出现症状; 体味:尿和汗液有鼠尿臭味; 皮肤:头发变黄,皮肤白皙; 神经系统:智能发育落后,伴有癫痫、肌张力低等症状。
一、苯丙酮尿症
PKU患者精神发育迟缓,皮肤、毛发和虹膜色素减退,头发呈赤褐色
经典型苯丙酮尿症
发病机制
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙氨酸羟化酶
酪氨酸酶
多巴
黑色素
尿黑酸
肾上腺素
CO2+H2O
苯丙氨酸
酪氨酸
苯丙氨酸羟化酶
苯丙酮酸
苯乳酸
苯乙酸
酪氨酸酶
多巴
黑色素
尿黑酸
肾上腺素
CO2+H2O
PAH基因突变
患儿的毛发、皮肤和尿液呈霉臭或鼠臭味
经典型苯丙酮尿症
影响大脑发育导致严重智力低下,引起惊厥、肌张力增高等
肤色变浅、毛发细黄、虹膜淡黄色(白化症状)
大脑中多巴胺神经生理功能降低
一、苯丙酮尿症
诊断、治疗与预防 新生儿筛查:苯丙氨酸浓度>240umol/L为初筛阳性 诊断:苯丙氨酸浓度的测定(高压液相色谱法) 治疗原则:越早越好、终身治疗。 治疗方法:饮食治疗为主
右1为PKU患者;左1为其妹,经产前诊断后确诊亦为患者,出生后低苯丙氨酸饮食,达到临床痊愈。
二、白化病
白化病是一种黑色素代谢紊乱所致的遗传性疾病。 遗传方式:AR 发病率约为1/10000~1/20000
二、白化病
×
③
发病机制: 由于酪氨酸酶(TYR)基因突变导致酪氨酸酶活性缺乏→不能合成黑色素→白化症状
二、白化病
临床表现: 白化症状:皮肤白色、毛发白色或浅黄色,虹膜颜色变淡; 视力障碍:畏光、眼球震颤、高度屈光不正、无法矫治的严重视力低下、立体视觉差等; 对紫外线敏感,易患皮肤癌。
二、白化病
治疗与预防: 目前无有效治疗方法 最为根本的应对策略是进行遗传咨询和产前诊断,避免和降低白化病患儿的出生。
三、半乳糖血症
半乳糖血症(galactosemia)Ⅰ型是由于半乳糖代谢途径中半乳糖-1-磷酸尿苷酰转移酶的遗传性缺陷所造成的先天性代谢病。 遗传方式:常染色体隐性遗传 发病机制:
乳 糖
(Gp:) 葡萄糖 半乳糖
(Gp:) 半乳糖醇 半乳糖酸
(Gp:) 醛糖 还原酶
(Gp:) 半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶
图9-19 半乳糖体内代谢途径
(Gp:) 半乳糖激酶
(Gp:) ATP ADP
(Gp:) 1-磷酸半乳糖
(Gp:) 2-磷酸尿苷葡萄糖
(Gp:) +
(Gp:) 1-磷酸葡萄糖
(Gp:) 2-磷酸尿苷半乳糖
(Gp:) +
(Gp:) 尿苷二磷酸半乳 糖-4-表异构酶
(Gp:) 6-磷酸葡萄糖
Ⅰ型(最典型、最重)
Ⅱ型(白内障)
Ⅲ型 (可无症状)
9p13
17q21-q22
1p35-p36
×
堆积于晶状体,引起白内障
阻断糖原分解和抑制糖异生,引起低血糖
在肝肾脑处堆积,引起肝硬化、脑水肿、智力低下等
(一)半乳糖血症
半乳糖血症Ⅰ型(最典型、最重)
出生时正常 喂乳数天后发生严重吐奶,呈昏睡状 厌食,呕吐;生长停滞;肝脾肿大、黄疸 智力发育障碍,肝、肾损害加重,腹水 最终因肝功能衰竭或感染性休克而死亡。
三、半乳糖血症
临床表现:
三、半乳糖血症
诊断与治疗: 一旦确诊,立即停用乳类,改用豆浆等,辅以维生素、脂肪等喂养。 预后好坏取决于能否早诊断早治疗。 通过群体的新生儿筛查可达到早期诊断和及时治疗的目的。
先天性代谢缺陷病
苯丙酮尿症(AR)
白化病(AR)
经典型:苯丙氨酸羟化酶(PAH)
半乳糖血症(AR)
Ⅰ型:半乳糖-1-磷酸尿苷转移酶
酪氨酸酶
小 结
Thank You !