第三十三章 抗生素.ppt

　　1张

　　标题： 第三十三章 抗生素

　　2张

　　标题： 抗生素

　　β-内酰胺类抗生素

　　大环内酯类、林可霉素类及其他类

　　氨基糖苷类及多黏菌素

　　四环素类及氯霉素

　　3张

　　标题： 抗生素

　　抗生素(antibiotics) 是微生物(包括细菌、真菌、放线菌属)产生的一种具有抑制或杀灭其他微生物作用的代谢产物。天然抗生素是由微生物培养液中提取获得。半合成的抗生素是通过对天然抗生素化学结构进行改造得到的产品。还包括极少数全合成的产物。

　　4张

　　标题： 抗生素

　　β-内酰胺类抗生素

　　大环内酯类、林可霉素类及其他类

　　氨基糖苷类及多黏菌素

　　四环素类及氯霉素

　　5张

　　是一类化学结构中含有?-内酰胺环的抗生素。 ?-内酰胺环是发挥生物活性的必需基团。

　　β-内酰胺类抗生素(?-lactam antibiotics)

　　6张

　　(Gp:) 青霉素类

　　(Gp:) 头孢菌素类

　　(Gp:) 新型β-内酰胺抗生素类

　　(Gp:) 氧头孢烯类

　　(Gp:) 单环β-内酰胺类

　　(Gp:) β-内酰胺酶抑制剂

　　(Gp:) 天然青霉素类

　　(Gp:) 半合成青霉素类

　　(Gp:) 按结构及作用特点分类

　　(Gp:) 碳青霉烯类

　　(Gp:) 头霉素类

　　β-内酰胺类抗生素(?-lactam antibiotics)

　　7张

　　两类化合物分子中均含有β-内酰胺四元环的桥环化合物，青霉素为β-内酰胺环与氢化噻唑骈合的桥环，而头孢菌素则为β-内酰胺环与氢化噻嗪环骈合的桥环，因而比β-内酰胺单环更加稳定。

　　青霉素类 头孢菌素类

　　β-内酰胺类抗生素(?-lactam antibiotics)

　　8张

　　两类药物分子中均含有羧基，青霉素为2位羧基，头孢菌素也为2位羧基，这两类药物均具有酸性，能与碱金属如钾、钠形成水溶性盐或与普鲁卡因等有机碱形成有机盐，使稳定性有所提高。

　　β-内酰胺类抗生素(?-lactam antibiotics)

　　9张

　　正文： β-内酰胺类抗生素的抗菌机制是通过抑制黏肽转肽酶，阻碍细菌细胞壁的合成而杀菌。

　　(Gp:) 细胞壁

　　(Gp:) 线状短肽

　　(Gp:) 黏肽

　　(Gp:) 黏肽转肽酶

　　(Gp:) β-内酰胺类抗生素

　　(Gp:) 阻断

　　(Gp:) (维持细菌胞浆高渗状态)

　　β-内酰胺类抗生素(?-lactam antibiotics)

　　10张

　　正文： 青霉素类(Penicillins) 天然青霉素 半合成青霉素

　　β-内酰胺类抗生素—青霉素类

　　11张

　　正文： 来源：青霉菌的培养液中提取获得。 结构：苄基的侧链和母核6-氨基青霉烷酸(6-APA)组成。其母核中的β-内酰胺环为抗菌活性所必需部分，不能裂解，如此环断裂，则其抗菌作用消失。侧链则与抗菌活性和药理特性有关。

　　一、天然青霉素

　　β-内酰胺类抗生素—青霉素类

　　12张

　　正文： 1928年7月下旬，弗莱明将众多培养基未经清洗就摞在一起，放在试验台阳光照不到的位置，就去休假了。回来后发现培养基边缘有一块因溶菌而显示的惨白色，因此发现青霉素，并于次年6月发表。 该论文使其获得1945年诺贝尔生理学或医学奖。 匈牙利1981年发行了弗莱明诞生100周年的纪念邮票。

　　青霉素的发现

　　β-内酰胺类抗生素—青霉素类

　　13张

　　A

　　B

　　β-内酰胺环

　　主核：6-氨基青霉烷酸 6-APA

　　(Gp:) A:氢化噻唑环 B:β-内酰胺环

　　(Gp:) 侧链：R- C-

　　(Gp:) O

　　β-内酰胺类抗生素—青霉素类

　　14张

　　大多数革兰阳性菌如：溶血性链球菌、肺炎球菌、草绿色链球菌、白喉棒状杆菌等; 革兰阴性球菌如：脑膜炎球菌、敏感淋病奈瑟菌; 放线菌和致病的螺旋体如：梅毒螺旋体、钩端螺旋体。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 抗菌谱

　　15张

　　青霉素类药物可与敏感菌胞浆膜上靶分子青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins, PBPs)结合，造成细胞壁缺损，菌体内渗透压高，促使细菌裂解、死亡。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 抗菌机制

　　16张

　　是一种杀菌剂。 对繁殖期的细菌作用强，对静止期的细菌作用弱。 对革兰阴性杆菌作用弱，因细胞壁黏肽少，外层有大量脂蛋白和胞浆渗透压低。 对人体毒性小。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 抗菌特点

　　17张

　　金黄色葡萄球菌易产生。 机制 产生β-内酰胺酶(青霉素酶) PBPs的靶位变化，与抗生素亲和力低。 细胞壁通透性改变，药物进入菌体内减少。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 耐药性

　　18张

　　金黄色葡萄球菌易产生。 机制 产生β-内酰胺酶(青霉素酶) PBPs的靶位变化，与抗生素亲和力低。 细胞壁通透性改变，药物进入菌体内减少。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 耐药性

　　19张

　　革兰阳性球菌感染 溶血性链球菌、肺炎链球菌、敏感葡萄球菌等革兰阳性球菌感染首选药; 草绿色链球菌和肠球菌引起心内膜炎的首选药。 革兰阳性杆菌感染 治疗白喉、破伤风、气性坏疽应配合特异的抗毒素血清。

　　G+细菌感染首选药

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 临床用途

　　20张

　　革兰阴性球菌感染 治疗脑膜炎奈瑟菌引起的流行性脑脊髓膜炎的首选药。 螺旋体感染 治疗梅毒、钩端螺旋体病的首选药。 放线菌病 宜大剂量、长疗程使用，必须时做外科引流或切开感染灶。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) G+细菌感染首选药

　　(Gp:) 临床用途

　　21张

　　过敏反应 发生率1%～10%(平均5%)，各种类型变态反应都可出现。 皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严重。 过敏性休克少见，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 不良反应

　　22张

　　过敏反应 过敏性休克预防： 详询过敏史 避免滥用和局部用药 避免在饥饿时用药

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 不良反应

　　备好急救药和抢救设备 做皮试 注射液现用现配 用药后观察30分钟

　　23张

　　过敏原包括内源性和外源性 外源性来自生物合成时带入残留量的蛋白多肽类杂质。 内源性来自生产、储存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合生成的高分子聚合物。 青霉噻唑基作为过敏原的主要抗原决定簇，由于不同侧链都能形成此过敏原，故青霉素类抗生素具有强烈的交叉过敏反应，应进行皮试。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　24张

　　神经毒性 青霉素脑病 鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。 赫氏反应 治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。 局部刺激 疼痛、硬结。

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 不良反应

　　25张

　　神经毒性 青霉素脑病 鞘内注射或大剂量全身用药可引起肌肉痉挛、抽搐、昏迷等。 赫氏反应 治疗梅毒、炭疽时，症状加剧，表现为发热、喉痛、心动过速等。 局部刺激 疼痛、硬结

　　β-内酰胺类抗生素—天然青霉素

　　(Gp:) 不良反应

　　26张

　　正文： PG的缺点 不耐酸， PG遇酸分解且产物复杂，因此口服无效。 抗菌谱窄，只对革兰阳性菌有效，对伤寒，烧伤等无效。 过敏(5%)，可能含有一些致敏杂质。 耐药性问题。

　　二、半合成的青霉素

　　β-内酰胺类抗生素

　　27张

　　耐酸青霉素：6-酰胺的α位引入吸电子基，降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子位移，所以对酸稳定。如非奈西林，丙匹西林，阿度西林等。 耐酸，可口服; 不耐酶，对耐药金葡菌无效; 抗菌谱与青霉素同，主要用于轻症感染。

　　半合成青霉素的结构特征

　　β-内酰胺类抗生素—半合成的青霉素

　　28张

　　耐酶青霉素 在青霉素酰胺侧链的α-碳原子上引入空间位阻大的基团，可保护β-内酰胺环，增强对β-内酰胺酶的稳定性。如三苯甲基青霉素可耐β-内酰胺酶。基于此原理，设计了甲氧西林等。 耐酶——主要用于耐青霉素G的金葡菌感染 耐酸——可口服，严重感染时采用肌内或静脉给药。

　　半合成青霉素的结构特征

　　β-内酰胺类抗生素—半合成的青霉素

　　29张

　　广谱半合成青霉素 在青霉素酰胺侧链的α-碳原子上引入氨基，扩大了抗菌谱。如氨苄西林，引入羧基或磺酸基得到羧苄西林及磺苄西林等，对铜绿假单胞菌和变形杆菌有较强的作用;将氨苄西林或羟氨苄西林侧链的氨基，用脂肪酸、芳香酸、芳杂环酸酰化时，可显著扩大抗菌谱，尤其对铜绿假单胞菌有效。

　　半合成青霉素的结构特征

　　β-内酰胺类抗生素—半合成的青霉素

　　30张

　　抗菌谱与氨苄西林相同，含有Ar-OH，口服吸收较好。 临床用于敏感菌所致的呼吸道、尿路、胆道等感染及伤寒治疗，因对幽门螺杆菌作用较强，也用于慢性活动性胃炎和消化性溃疡的治疗。

　　β-内酰胺类抗生素—阿莫西林(羟氨苄西林)

　　31张

　　抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 G+，G-均有效，不耐酸，仅供注射用。对铜绿假单胞菌，变形杆菌作用强大。用于铜绿假单胞菌及大肠埃希菌所引起的各种感染。 包括羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西林。

　　半合成青霉素的结构特征

　　β-内酰胺类抗生素—半合成的青霉素

　　32张

　　抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类

　　半合成青霉素的结构特征

　　β-内酰胺类抗生素—半合成的青霉素

　　(Gp:) 临床应用

　　用于治疗铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、变形杆菌、流感杆菌、伤寒杆菌所致的呼吸道、泌尿道、胆道等感染及败血症，是治疗革兰阴性菌所致感染的重要药物。

　　33张

　　作用于抗G-的青霉素类

　　半合成青霉素的结构特征

　　β-内酰胺类抗生素—半合成的青霉素

　　为窄谱抗生素。 对革兰阴性菌抗菌谱广、作用强，其与PBPs结合使细菌变成圆形，不能维持正常形态，致细菌繁殖抑制而杀灭细菌。对铜绿假单胞菌无效。 用于尿路感染、肺炎、肠道感染、软组织感染。

　　34张

　　半合成的青霉素与天然青霉素之间有交叉过敏反应。 某些合成的青霉素，对肝脏有一定的损害，如有腹痛、尿色变深或黄疸等症状出现，应及时通知医生。 广谱青霉素可引起血钾降低，要注意监测血钾水平。 耐酶青霉素对肾脏有一定损害，对用此药者应观察肾脏方面的损害。

　　不良反应与应用注意

　　β-内酰胺类抗生素—半合成的青霉素