性别决定.ppt

　　性别决定

　　历史观点

　　公元前335年，Aristotle指出性别决定于热(heat) 1600s/1700s，已认识到female可以产生能够传递亲本性状的卵子。 19世纪末之前，人们认为温度、营养、年龄等环境因素决定了性别。有利于能量和营养储存的因子将使一个人生产女婴，而有利于能量和营养利用的因子则使人有男婴。 20世纪初，Mendel定律重新发现(1900)、McClung发现性染色体(1902)、Stevens和Wilson在昆虫上发现了性染色体组成与性别的关系(male=XY or XO while female=XX)(1905)，从而认识到遗传物质在性别决定中起重要作用。

　　哺乳动物性别决定

　　哺乳动物性决定： 初级性决定，性染色体的决定 次级性决定，性腺决定(激素)

　　哺乳动物性腺的发育?

　　Primary sex determination: 指生殖腺发育为睾丸或卵巢的选择。胚胎生殖腺(gonad)的发育命运决定于其染色体组成，Y染色体的存在使生殖腺的体细胞发育为testis而非ovary。

　　发育中的生殖腺

　　哺乳动物的生殖腺经历了一个双潜能(bipotential stage)阶段 human：4-7周

　　(Gp:) 6 weeks

　　睾丸的发生

　　如果细胞核型是46,XY, 在SRY基因的作用下，原始生殖腺向睾丸方向发育

　　精原细胞 支持细胞(抗缪勒氏管激素) 睾丸管周肌样细胞 睾丸间质细胞(分泌睾酮)

　　卵巢的发生

　　如果胚胎的细胞核型是46,XX，原始生殖腺则发育为卵巢

　　卵泡细胞 (甾类激素)

　　(Gp:) 卵泡膜细胞 颗粒细胞

　　卵原细胞

　　原始卵泡

　　人类性腺原基在妊娠4周时出现于中间的中胚层，直到7周之前一直处于未分化状态。

　　生殖嵴原基有两种发育方向： Testis-Ovary

　　初级性别决定的机制

　　Sry Y染色体短臂上，大约35000bp长度的DNA序列 这段序列编码一段长度为223氨基酸的蛋白，基因被命名为SRY (sex-determining region of the Y chromosome)

　　(Gp:) 不影响表型

　　(Gp:) 影响表型

　　推测起作用的时间?

　　对睾丸发育的影响的实验证据

　　XY XX

　　初级性别决定的机制

　　SOX9——常染色体睾丸决定基因 染色体组成是XX 的人，当具有多一个SOX9拷贝时，其表型为男性 SOX9转基因小鼠( XX)睾丸发育，而 SOX9 基因敲除小鼠(XY)性转换 即使有 Sry，如果缺失 SOX9依旧不能形成睾丸

　　Sox9可能作为拼接因子和转录调节因子调节性别发育：进入核内结合到抗缪勒氏管激素基因的启动子上;另外该蛋白可能参与了RNA的拼接过程。

　　Sox9 in the genital ridge at 11.5 days AMH in the embryonic gonad Sertoli cells

　　Fgf9 纯合Fgf9基因敲除小鼠几乎全为雌性。

　　SF1 : Sry直接或间接作用的转录因子 Sf1 (steroidogenic factor 1). Sfl 可能在支持细胞和睾丸间质细胞中都起作用

　　DAXI——X染色体上潜在的睾丸生成抑制因子 编码一种核内激素受体分子

　　?

　　Dax1基因可能拮抗Sry 和Sox9, 同时可以下调Sfl 表达

　　WNT4——常染色体潜在的卵巢决定因子 在却少Wnt4的转基因XX小鼠中，卵巢发育受限制，其细胞表达睾丸特异的基因标签，包括合成睾酮的酶和AMH

　　某些品系小鼠的Sry基因移植到其它品系不能产生睾丸，因为移植基因表达较晚，影响了Sox9的表达，使生殖腺向卵巢发育。

　　表达时间很关键

　　secondary sex determination

　　指睾丸或卵巢形成后，由它们分泌的激素来影响性器官的发育。次级性征通常是由性腺分泌的激素所决定的。

　　cultured in the presence of fetal testis or sertoli cells.

　　乌尔夫氏管通常是中肾的收集管，在雄性它分化形成输精管(vas deferens)、附睾、精囊

　　缪勒氏管保持完整并分化为输卵管(oviducts)、 子宫(uterus)、 子宫颈(cervix)和上阴道(upper vagina)

　　睾丸酮(testosterone) ：由睾丸间质细胞合成，其作用是诱导中肾管分化为输精管、精囊、附睾。

　　男性激素不敏感，有睾 丸出现，但是第二性征 为女性?

　　雌激素(estrogen) ：

　　在female胚胎中，雌激素由卵巢合成，它诱导Mullerian duct分化为雌性器官。

　　在乳腺发育中多种激素的相互作用

　　在哺乳动物乳腺的发育中，不同的激素给发育不完全的组织提供不同的信息，指导乳腺的发育。 乳腺的发育被划分为三个不同的时期：胚胎期、青春期以及妊娠和哺乳期。

　　胚胎期

　　(A)雌性小鼠乳腺组织在体内或体外培养 (B)雌性小鼠乳腺组织加入睾丸酮培养 (C)雄性小鼠的乳腺组织在缺少睾丸酮的情况下培养

　　睾丸酮激素在调节乳腺发育中发挥作用

　　在小鼠中有一种称为雄性激素不敏感综合症的疾病。 分别从正常的和突变体的乳腺芽基中分离出间质和上皮细胞，并以不同的组合进行培养： 正常的上皮+突变的间质+睾丸酮=正常的乳房发育 突变的上皮+正常的间质+睾丸酮=乳腺带的退化

　　?

　　睾丸酮的靶组织是间质，而不是上皮。

　　青春期

　　在青春期乳腺的管系统广泛地增殖。广泛的细胞分裂是在雌激素和生长激素控制下进行的。

　　妊娠期

　　在青春期和妊娠期(pregnancy)之间，小鼠乳房细胞在有丝分裂上是不活跃的，是未分化的。这种情况在妊娠后半期出现改变，在雌激素和孕激素的作用下，新的乳腺管形成，而管远端的细胞开始发育出分泌组织的特征。

　　促甲状腺激素

　　滤泡刺激素

　　黄体素

　　促肾上腺皮质激素

　　生长激素

　　果蝇的性别决定

　　果蝇的性别决定于X染色体的数量:

　　控制果蝇雌性的关键基因是sex lethal (sxl)

　　性别致死基因

　　性别转换基因

　　双性基因

　　Transformer1: 果蝇性别决定的中间基因。

　　0.2% male progeny

　　50% male progeny

　　线虫的性别决定——也决定于X染色体与常染色体套数之比

　　线虫性别决定因子的作用机制

　　环境因素对性别发育的影响

　　爬行动物的性别受温度的影响

　　Bonellia的性别取决于幼虫的栖息地

　　总结

　　染色体与性别决定 环境与性别决定

　　Sox 基因的表达与功能

　　http://www.interscience.wiley.com/jpages/1058-8388/suppmat