第八章 医学实验设计.ppt

　　第八章 医学实验设计

　　内容提要

　　第一节 概述 第二节 实验设计

　　第一节 概述

　　专业设计：选题、查阅文献、假说、预试验 统计设计：对象、分组、数量、指标、分析方法 设计好： (1)既省又可靠 (2)可估计误差 (3)获取多方面知识 设计不好：(1)杂乱无章、虽多犹无 (2)只能罗列现象、无规律可言

　　是否主动施加干预?

　　1. 实验研究(干预，第8章): 受试对象：人——临床试验(clinical trial) 动物——动物实验( animal experiment ) 临床试验：治疗——临床疗效实验 预防——社区干预实验(community intervention trial) 2. 调查研究(无干预，第9章):被动地观察、如实记录 联系： 调查研究可为实验研究提供线索，而实验研究还需要通过调查研究加以证实。

　　第二节 实验设计Experimental Design

　　一、?实验研究的基本要素 二、?实验设计的基本原则 三、?几种常见随机化分组设计 四、样本含量的估计方法 五、临床试验设计

　　一、实验研究的基本要素

　　降压药

　　高血压病人

　　血压值

　　(Gp:) 处理因素

　　(Gp:) 受试对象

　　(Gp:) 实验效应

　　三要素：1.处理因素;2.受试对象;3.实验效应

　　其他因素

　　其他效应

　　㈠ 处理因素(study factor，treatment)

　　例：药剂、手术方法、毒物 抓住主要处理因素 区分处理与非处理因素 处理因素必须标准化

　　㈡??受试对象(study subjects)

　　动物的选择：种类、品系、年龄、体重、窝别、营养…… 病例的选择：纳入标准、剔除标准

　　㈢?? 实验效应(experimental effect)

　　处理因素作用于受试对象的结果，通过观察指标表达。观察指标应客观、精确、灵敏、特异。

　　1. 客观性：主观指标和客观指标。

　　2. 精确性： 准确度(accuracy)或真实性(validity) ：观察值与真值的接近程度，受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)。 精密度(precision)或可靠性(reliabiliy)或重复性(repeatability) ：重复观察时观察值与其均值的接近程度，受随机误差的影响(如一致百分率、Kappa值)。

　　二、实验设计的基本原则

　　(一)对照(control) (二)随机化(randomization)分组 (三)重复(replication)

　　(一)??对照(control)的原则

　　对照的意义 ：

　　①区分处理因素与非处理因素的效应，是比较的必要基础

　　(Gp:) 药物治疗

　　(Gp:) 例: 老年性慢性支气管炎

　　(Gp:) 气候转暖,自然缓解

　　②消除和减少实验误差

　　处理组：

　　对照组：

　　比较结果

　　(Gp:) 处理因素

　　(Gp:) 非处理因素

　　(Gp:) +

　　(Gp:) 处理效应

　　(Gp:) +

　　(Gp:) 非处理效应

　　(Gp:) 非处理因素

　　(Gp:) 非处理效应

　　(Gp:) 处理因素

　　(Gp:) 处理效应

　　对照的形式

　　㈠空白对照(blank control)：对照组不加任何处理因素。

　　例如：①实验组儿童接种疫苗，对照组儿童不接种疫苗。 　②试剂空白、血样空白、无酶解空白、底物空白等。

　　特点： 简单易行，但容易引起心理差异，从而影响实验效应的测定。 —— 安慰剂对照(placebo control)

　　包括：空白对照、实验对照、标准对照、自身对照、相互对照 、历史对照

　　对照的形式

　　㈡实验对照(experimental control)：施加基础实验条件(非处理因素)。

　　含赖氨酸面包+非处理因素→赖氨酸效应 + 面包效应+非处理因素效应

　　面包+非处理因素→ 面包效应+非处理因素效应

　　赖氨酸 赖氨酸效应

　　非处理因素→ +非处理因素效应

　　对照的形式

　　㈢ 标准对照(standard control)：以现有的标准或正常值作对照。

　　例①某种新的方法能否代替传统方法的研究; ②某病患者与正常人的某生理、生化指标是否相同。

　　——实验室应用较多

　　对照的形式

　　㈣ 自身对照：实验在同一受试对象上进行

　　特点： 简单易行，使用广泛。但若试验前后某些环境或自身因素发生改变，并且会影响试验结果，就难以说明问题。

　　对照的形式

　　㈤ 相互对照 ：几个实验组互相对照

　　例如：比较几种药物治疗同一疾病的疗效

　　对照的形式

　　㈥ 历史对照：以过去的研究结果作对照。

　　与本人或他人过去的研究结果作比较 —— 不好!!!!!!

　　(二)随机化(randomization)分组的原则

　　随机化原则：随机≠“随便”, 指每个受试对象以机会均等的原则随机地分配到试验组和对照组。 目的是使各组非实验因素的条件均衡一致，以消除对实验结果的影响。

　　随机化分组方法

　　1.? 抽签等 2. 随机数字表(附表15) 3.? 计算器或计算机

　　随机数字表分组

　　例 试将10头动物应用随机数字表分配到甲、乙两组。

　　⑴按动物体重编号

　　⑵从附表15的第21行，第21列往上查10个随机数

　　⑶规定双号为甲组，单号为乙组

　　⑷调整：再接着查一个“6”以内的随机数，以决定甲组中哪一号拨到乙组。本例查得随机数为4，将甲组第4个(5号)调到乙组。

　　计算(器)机随机化分组

　　(三)重复的原则

　　重复(replication)是指各处理组与对照组要有一定样本含量(sample sizes)。

　　无限地增加样本含量，将加大实验规模，延长实验时间，浪费人力物力，反而增加系统误差出现的可能性。 样本含量不足，检验效能(Power，1-β)偏低，导致总体中本来具有的差异无法检验出来。

　　㈠ 完全随机设计

　　㈡ 配对设计

　　㈢ 随机单位组设计

　　㈣ 交叉设计

　　㈤ 盲法设计

　　三、几种常见随机化分组设计

　　㈠完全随机设计(completely random design)

　　㈡ 配对设计 (paired design)

　　相当于配对的扩大，即将几个受试对象按一定条件配成区组，再将每一区组的受试对象随机分配到各个处理组中。

　　㈢随机区组设计(randomized block design)

　　A 接受甲处理 实验对象→配成区组→随机分配区组中 B 接受乙处理 C 接受丙处理 D 接受丁处理

　　随机区组设计

　　统计分析方法 ——方差分析;秩和检验

　　㈣交叉设计(cross-over design)

　　交叉设计(cross-over design)

　　交叉设计(cross-over design)

　　在临床试验中，研究者或受试者均可给实验效应带来影响，造成偏倚(bias) 。

　　㈤盲法设计(blindness design)

　　单盲法是让受试者不知道自已接受何种处理; 双盲法是受试者和实验者都不知受试者接受何种处理。

　　安慰剂常与双盲法配合使用，它是清除安慰作用的一种有效方法。保密是盲法的关键。

　　四个主要因素： ?、 1-?、 ?、 ?

　　⑴第一类错误的概率?，即检验水准。 ?越小，所需样本含量越多。一般取?=0.05，还应明确单双侧。

　　⑵检验效能1??。 ?为第二类错误的概率，1??表示在特定的?水准下，H1为真时检验能正确发现的能力。 1??越大，所需样本含量越多。通常取?=0.1或 0.2，一般1??不能低于0.75。

　　四、样本含量的估计

　　样本含量估计

　　⑷总体变异度? ?越大，所需样本含量越多。通常根据预实验、查阅文献和专业知识判断? 值。

　　⑶允许误差 ? 希望发现或需控制的样本和总体间或两个样本间某统计量的差别大小。如?=μ1?μ2，或?=π1?π2。?越小，所需样本含量越多。可作预实验或用专业上有意义的差值代替。

　　1. 样本均数与总体均数的比较

　　1. 样本均数与总体均数的比较(或配对比较) 计算：

　　(Gp:) 有单侧和双侧之分， 只取单侧值。先采用自由度=∞;然后利用算出的n查t值表，再计算n，直至n值稳定为止。

　　常用估计方法：

　　常用估计方法：

　　2.两样本均数比较

　　2.两样本均数比较

　　3.多个样本均数比较

　　3.多个样本均数比较

　　4.随机区组设计所需样本含量的估计

　　5.样本率与总体率的比较 (大样本)

　　6.两组样本率比较

　　7.多个样本率比较

　　8.直线相关

　　五、临床试验设计

　　临床试验 (clinical trial)的研究对象是人，是在人群中通过干预(intervention)进行比较，确定某项治疗(病人)或预防(健康人)措施的效果与价值，属于前瞻性研究。 由于试验是以人为受试对象，个体差异很大。疾病的转归不但受自身发展规律的支配，而且受许多因素影响。因此临床试验的设计要求更为严格，统计分析技术也有其特点。

　　(一)新药临床试验的分期

　　I期临床试验：志愿者，初步临床药理学与人体安全性评价实验。 Ⅱ期临床试验是采用盲法随机对照的小范围临床试验，进一步评价新药的有效性与安全性。一般应成立专门的委员会或小组，对各实验点执行情况实施质量监控。 Ⅲ期临床试验是扩大的多中心临床试验。应遵守盲法随机对照的原则，进一步评价新药的有效性与安全性。 Ⅳ期临床试验为上市后的监测。在广泛使用的条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。 一般所谓临床试验是指II、III期临床试验。

　　(二)试验中的安慰剂对照与盲法

　　安慰剂对照(placebo control)：对照组采用一种无药理作用的物质,可以称它为“假药”,但其剂型或处置上不能为受试者识别,称之为安慰剂。目的消除病人心理作用。

　　(二)试验中的安慰剂对照与盲法

　　盲法(blind)。特别在临床试验中，对主观指标的测量更为重要，它能避免受试者与研究者的心理或精神因素对药物疗效的影响。除某些不宜设盲的试验如外科手术、引起生活方式改变等干预试验外，一般均应采用盲法。 有时有的病人在中途发生病情变化，急需了解所给予的药物种类，以便即时采取对策。故还须准备有中途揭盲的措施。一个试验揭盲不易太多。

　　(三)多中心临床试验

　　多中心临床试验(multicenter clinical trial)是指由一个医疗单位总负责、多个单位合作、按统一试验方案同时进行的临床试验。 多中心试验优点：短时间,范围广,代表性。 多中心试验必须在统一组织领导下，执行一个共同制定的研究设计方案，并依此指导整个试验。

　　(四)伦理学要求

　　由于临床试验的对象是人，属于人体实验范畴，因此必须遵守伦理道德准则，以切实保护受试者权益。新药在动物实验转移至人体试验时，不可避免地要对药物可能出现的不良反应冒一定风险。这时必须确保受试病人安全。

　　1. 实验研究与调查研究不同之处在于研究者能人为设置处理因素，受试对象接受处理因素是随机分配决定的。因此实验研究能更有效地控制误差。实验研究可分为动物实验、临床试验和社区干预试验。

　　小 结

　　2. 实验设计的基本原则是：对照、重复、随机化。 对照有空白对照、实验对照、标准对照、历史对照、自身对照和相互对照等，应根据研究内容和目的选择。实验和对照组除处理因素外，各种非处理因素应尽量一致或相似。 重复是防止偶然性掩盖必然性的措施，可按有关方法估计实验所需样本含量。 随机化分配是使组间具有均衡性的有利措施，可通过随机数字表或电脑产生随机数等方法完成。

　　小 结

　　3. 样本含量的估计与I型错误α、功效(1-β)、允许误差(δ)、总体变异度指标(σ)有关。 4. 实验设计的基本要素是处理因素、受试对象和实验效应。在实验中应抓住主要因素，合理选择受试对象，选用客观性强、准确度高、可靠性好的指标测定实验效应。 THE END

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