药物相关性肝损伤.ppt

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　　标题：药物相关性肝损伤

　　其他占位符： 1

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　　标题：药物性肝损伤的流行病学

　　其他占位符：美国，新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的2%～5% 占成人肝病患者的10% 占暴发性肝衰竭的25%-50%

　　我国：占住院肝病患者的 1%～5% 占急性肝炎患者的10% 占暴发性肝炎患者的12.2%

　　临床医师新的执业风险之一

　　其他占位符： 2

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　　标题：药物性肝损伤

　　其他占位符： DILI (Drug - Induced Liver Injury)：药物或其代谢产物直接/间接损伤肝细胞或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤

　　其他占位符： 3

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　　标题：中国DILI数据--居抗肿瘤药物第5位

　　其他占位符：汇总1994-2011年公开发表的279项中国DILI研究论文共纳入24112例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况

　　其他占位符： 4

　　最常见的五类药物依次为 1. 抗结核药 31.3% 2. 中草药 18.6% 3. 抗生素 9.7% 4. 非甾体抗炎药 7.6% 5. 抗肿瘤药 4.7%

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　　标题：抗肿瘤药物与急性肝衰竭

　　其他占位符： 5

　　2013年回顾分析38个国家，6370例肝衰竭结果:DILI引起的ALF的药物中，抗肿瘤药物位居第2位(11.9%)[2]

　　2002年，美国，DILI已取代HBV感染成为引起ALF的第一病因[1]

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　　标题：药物性肝损伤诊断及类型

　　其他占位符： 6

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　　标题：药物性肝损伤诊断

　　其他占位符：急性 >90% (3个月为界) 慢性不足<10% 多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟(>1年)

　　急性肝衰竭10-30%，死亡率1%-10%

　　其他占位符： 7

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　　标题： DILI的常见类型

　　其他占位符： 8

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　　标题：药物性肝损伤诊断

　　其他占位符： DILI的临床表现：　少数有非特异性症状，症状明显者多为重症 DILI的生化指标：谷丙转氨酶(ALT)：主要用于监测和调整药物用量谷草转氨酶(AST)：ALT 的补充检查指标，不能单独使用碱性磷酸酶(APL)：胆汁型和重型DILI的特异性参考指标总胆红素(TB)：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标

　　其他占位符： 9

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　　标题：药物性肝损伤诊断

　　其他占位符： ①时序关系：与DILI发病规律相一致的潜伏期初次用药后5-90天发病，HC ≤15天，CS/MIXED ≤30天 (特异质反应和慢代谢药物除外) 停药后肝脏生化指标恢复：HC:8天内下降≥50%(高度提示)，30天内下降≥50%(提示);CS/MIXED:180天内下降≥50% (提示) ②有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告 ③排除其它药物或疾病所致：HBV、脂肪肝、酒精性等 ④再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现2倍酶升高

　　符合①+②+③，或前3项中有2项符合，加上第④项，均可确诊DILI

　　其他占位符： 10

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　　标题： DILI的严重度分级

　　HEPATOLOGY 2010;52:730-742

　　其他占位符： 11

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　　标题： DILI的诊断流程

　　(Gp:) 使用有明确导致肝损的抗肿瘤化疗药物后肝功能指标异常①

　　(Gp:) <5天或>90天

　　(Gp:) 临床随访，寻找其他肝损伤的原因

　　(Gp:) 5—90天

　　(Gp:) 疑似DILI

　　(Gp:) 排除其他肝损相关检查

　　(Gp:) 除外心、肺源性等因素所致肝损查HBV指标，阳性查病毒载量 Bus等查看肝硬化、脂肪肝及胆道系统

　　(Gp:) 排除肝脏基础疾病

　　(Gp:) 查看既往有无类似用药史再次应用相同的药物

　　(Gp:) 有肝功能指标异常史

　　(Gp:) 停药观察肝功能指标③

　　(Gp:) 8天内肝功能指标下降≥50%

　　(Gp:) 高度疑似DILI

　　(Gp:) 30天内肝功能指标下降≥50% 淤胆型②肝功能指标180天下降≥50%

　　(Gp:) 疑似DILI

　　(Gp:) 诊断DILI

　　(Gp:) ①肝功能指标异常见图3;②：DILI分型见图3;③ 停药期间可以使用保肝药物

　　其他占位符： 12

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　　标题：疑似DILI的诊断

　　临床证据收集不全或很困难者，上述标准判断仍无法明确诊断的疑似DILI者，临床上常使用以下两种量表RUCAM量表或DDWJ量表，根据积分来判别

　　RUCAM量表

　　其他占位符： 13

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　　标题：排除诊断

　　其他占位符：不符合DILI的诊断时序：停药后 >15d，CS/MIXED停药后 >30d发现肝损伤停药后异常肝功能指标不能迅速恢复：HC：ALT峰值30d内下降<50%; CS/MIXED：ALP 或TB峰值180d下降<50% 发现其他导致肝功能损伤的临床依据

　　如果具备第3项，且有前2项中任何一项基本可以排除DILI

　　其他占位符： 14

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　　标题： DILI鉴别诊断

　　否

　　排除

　　排除性诊断

　　其他占位符： 15

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　　标题： DILI的分型分级流程图

　　(Gp:) 确诊或高度提示DILI

　　(Gp:) 1、肝细胞型：ALT>2ULN、ALP正常或同期检测ALT/ALP>5

　　(Gp:) 2、胆汁淤积型： ALP>2ULN、ALT正常或同期检测ALT/ALP<2

　　(Gp:) 3、混合型： ALT、ALP同时升高，ALT>2ULN，ALT/ALP:2-5

　　(Gp:) 严重指数分级

　　(Gp:) 1、轻度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL<2.5mg/dl，INR<1.5

　　(Gp:) 2、中度：ALT或ALP升高，或TBiL≥2.5mg/dl，INR ≥ 1.5

　　(Gp:) 3、重度： ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl且因DILI需住院或延长住院时间表

　　(Gp:) 4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高，TBiL≥2.5mg/dl并出现以下情况之一：肝功能失代偿：INR ≥ 1.5，腹水或肝性脑病与DILI相关的其他器官功能衰竭

　　(Gp:) 5、严重致死：因DILI死亡或需要肝移植

　　(Gp:) 有症状(S)

　　(Gp:) 无症状(N)

　　其他占位符： 16

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　　标题：药物性肝损伤高危人群及易感因素

　　其他占位符： 17

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　　标题： DILI的高危人群

　　其他占位符：年龄 5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人(急性小儿白血病肝损害达45%) 女性急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5氟尿嘧啶等肥胖或脂代谢异常、营养不良等

　　其他占位符： 18

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　　标题：合并基础疾病

　　其他占位符：病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加肿瘤合并乙肝占10%以上，化疗后肝损伤发生率35-65% 乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中(或紧随其后)，HBV DNA升高10倍以上或绝对值达到109拷贝/ml 活动性HBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，5%以上患者死于肝衰竭非酒精性脂肪肝是发生DILI的独立危险因素肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等

　　其他占位符： 19

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　　标题：药物相互作用

　　其他占位符：药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗、止吐药等辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加 CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为CYP450 3A4抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性

　　其他占位符： 20

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　　标题：基因多态性

　　其他占位符：药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损害 N-乙酰基转移酶2(NAT2)和谷胱甘肽-S-转移酶(GST)基因多态性是DILI主要易感因素 NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILI，甚至肝癌美国，每年有120人死于因特异体质(Idiosyncratic)接受常规剂量药物发生的急性肝损伤

　　Lee WM, et al. Toxicologic Pathology, 2005, 33:155-164; Hussain Z, Indian J Exp Biol. 2003 Nov;41(11):1226-32

　　其他占位符： 21

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　　标题： HBV阳性患者的化疗

　　(Gp:) 拟行免疫化疗

　　(Gp:) 检测HBsAg,HBcAb

　　(Gp:) 全部阴性

　　(Gp:) 应用免疫化疗同时检测HBV

　　(Gp:) 任一项阳性

　　(Gp:) 每月定量检测乙肝病毒载量

　　(Gp:) HBV DNA拷贝水平升高

　　(Gp:) 咨询肝病医生，抗病毒治疗或同时抗肿瘤化疗

　　(Gp:) HBV DNA 测不出

　　(Gp:) 抗肿瘤治疗结束后

　　(Gp:) 抗肿瘤治疗同时，每月检测HBV DNA

　　(Gp:) 1.基线HBV DNA<104/ml拷贝患者，预防性抗病毒维持6个月

　　(Gp:) 2.基线HBV DNA>104/ml拷贝者，与肝病医师制定抗病毒药物使用终止时间

　　CD20抗体/皮质激素治疗易激活HBV，导致患者死亡

　　其他占位符： 22

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　　标题： HCV阳性患者

　　目标人群筛选的阳性率不高，一旦有感染，预后等同于乙肝，应及时抗病毒治疗

　　其他占位符： 23

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　　标题：药物性肝损伤的防治

　　其他占位符： 24

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　　标题： DILI的治疗原则

　　其他占位符：及时停用可疑的药物正确使用抗炎、护肝、解毒的药物同时治疗肝基础疾病和感染性疾病积极改变饮食结构护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊

　　其他占位符： 25

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　　标题：治疗前的预防

　　其他占位符：了解病史、用药史、肝功能评估、肝炎相关检测、肝基础病变的评估和治疗建议肝功能达到以下标准且无肝基础疾病才可考虑化疗血清胆红素 ≤ 1.5 ×正常值上限(N) AKP、AST 和ALT ≤ 2.5×N(无肝转移), 但若有肝转移，AKP、AST 和/或 ALT ≤ 5×N

　　其他占位符： 26

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　　标题：治疗期间的预防

　　其他占位符：治疗期间 —密切监测肝功能变化不建议合并使用其他肝损嫌疑的药物，特别注意中药和中成药合并肝炎者，监测病毒载量，必要时抗病毒治疗有肝脏基础病变的患者可以考虑预防性保肝药物? 有肝脏基础疾病患者，使用高剂量有肝损报告的药物化疗后随访监测

　　其他占位符： 27

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　　标题：预防性使用保肝药物?

　　正文：合并基础肝病、老年、酗酒、营养不良等高危人群初治时有肝损伤者或/和HBV阳性者必须联合使用多种药物者联用其他慢性病药物治疗中药物过敏或DILI史者，预防性保肝?

　　有以下情况需要密切注意肝功能，必要时预防性使用保肝药

　　对有肝脏基础疾病或既往治疗后出现肝损伤者使用保肝的药物，目前仅有国内小样本、非随机的初步报告予以肯定

　　其他占位符： 28

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　　标题：停药指征

　　其他占位符： Hyman Zimmerman提出的Hy’S定律： ALT>3×ULN，TB> 2×ULN，由于此类DILI患者发生的肝细胞性黄疸，预后差，容易发展为急性肝衰竭，已经作为发生DILI后立即停药的指征，也被美国FDA作为DILI的非正式评价标准

　　Ⅰ类推荐

　　其他占位符： 29

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　　标题：停药指征

　　其他占位符： 2009年美国FDA建议,即在用药过程中出现以下任何1项者需立即停用可疑药物： (1)ALT或AST>8×ULN; (2)ALT或AST>5×ULN，持续2周以上; (3)ALT或AST>3×ULN，并且TB或INR升高至1.5-2×ULN; (4)ALT或AST>3×ULN，并有进行性加重的乏力、恶心、呕吐、右上腹痛征象，或发热、皮疹、嗜酸细胞增多

　　其他占位符： 30

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　　标题：再用药指征(无肝脏基础疾病)

　　其他占位符：脉冲式给药 1.前次治疗出现酶≤3级、TB ≤1级毒性者，在下一个给药日之前或在下一个给药日之后3周内酶降至1级、TB恢复正常后可以降低剂量再次重复使用该方案 2.如再次推迟3周，肝生化指标仍未恢复至上述水平则需要停用该方案 3.如果符合Hy‘s定律者，均需永久停药

　　ⅡB类推荐

　　其他占位符： 31

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　　标题：再用药指征(无肝脏基础疾病)

　　口服或持续给药 1.出现1-2级转氨酶升高(< 5×ULN)，TB水平正常范围，可在减量使用的同时开始保肝治疗(DILI的适应) 2.出现3-4级转氨酶升高(> 5×ULN)，即应停药并保肝治疗当转氨酶降至≤1级，TB水平正常，可减量后重新给药 3.若调整剂量后反复出现3-4级转氨酶升高,应停用该药，调整为肝毒性小、疗效相似的其他抗肿瘤药物

　　ⅡB类推荐

　　其他占位符： 32

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　　标题：护肝治疗用药

　　(Gp:) 还原型谷胱苷肽硫普罗宁

　　(Gp:) 膜保护剂

　　(Gp:) 退黄药

　　(Gp:) 腺苷蛋氨酸熊去氧胆酸中药退黄剂

　　(Gp:) 降酶药

　　(Gp:) 联苯双酯及其衍生物五味子、垂盆草制剂

　　(Gp:) 解毒剂

　　(Gp:) 抗炎保肝药

　　(Gp:) 甘草酸制剂

　　(Gp:) 多烯磷脂酰胆碱

　　其他占位符： 33

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　　标题：护肝药物的选用

　　其他占位符：根据肝损伤的不同时间选用不同药物选择作用机理不同的护肝药物原则上尽量不使用3种或以上的保肝药物

　　其他占位符： 34

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　　炎症反应机理

　　王晓辉 .cPLA2α ：炎性反应中信号转导的“重量级”分子. Chin Crit Care Med，June 2004，Vo1.16，No. Diethard R. etc. Increased Serum Phospholipase A2 Activity After Non-Heart-Beating Donor Liver Transplantation and Association With Ischemia-Reperfusion Injury.Journal of Surgical Research 151, 125–131 (2009)

　　蛋白激酶C

　　丝裂原活化蛋白激酶

　　胞浆型磷脂酶A2

　　二酰基甘油三磷酸肌醇

　　磷脂酰肌醇

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　　天晴甘美可以作用于多个环节

　　蛋白激酶C

　　丝裂原活化蛋白激酶

　　胞浆型磷脂酶A2

　　二脂酰甘油三磷酸肌醇

　　异甘草酸镁