免疫耐受Immunological Tolerance.ppt

　　免疫耐受Immunological Tolerance

　　主要内容

　　免疫耐受的分类及特性 诱导免疫耐受的形成和维持 免疫耐受产生的机制 中枢耐受 外周耐受 免疫耐受与临床医学 建立免疫耐受 终止免疫耐受

　　概论

　　免疫耐受是机体对抗原刺激表现为特异性免疫低应答或不应答状态 耐受原 免疫原 自身耐受可以避免自身免疫病的发生

　　耐受原---引起免疫耐受的抗原。 自身组织抗原 ? 天然诱导耐受; 非自身抗原(如细菌、病毒、毒素、异种个体组 织抗原等)? 免疫原 ? 特异性免疫应答 耐受原 ? 无特异性免疫应答 内环境稳定——免疫应答与免疫耐受的平衡 理化性状、剂量、进入途径、机体遗传背景

　　免疫耐受相关概念

　　免疫耐受的分类及特性

　　分类 先天免疫耐受和后天免疫耐受 完全免疫耐受和部分免疫耐受 中枢耐受和外周耐受 特性 抗原特异性、可诱导性、可转移性、 非遗传性

　　免疫耐受与免疫抑制的区别

　　免疫耐受的形成和耐受

　　天然免疫耐受 人工诱导的免疫耐受

　　天然免疫耐受

　　胚胎期接触抗原形成的免疫耐受 OWEN观察到的 异卵双生牛的RBC 形成嵌合体 (chimeras)

　　新生期接触抗原形成的耐受

　　Medawar观察到的小鼠皮肤移植

　　形成耐受的因素： 机体因素 抗原方面：抗原量不适、抗原类型、抗原免疫途径、抗原表位 T细胞活化方面：缺乏第二信号、生长因子、分化因子 末梢淋巴组织残留免疫耐受状态的自身应答细胞

　　诱导免疫耐受的条件

　　机体因素

　　1.免疫系统发育成熟度低易诱导免疫耐受 2.动物种属与品系 3 .免疫抑制措施的作用：处于抑制状态的免疫系统容易诱导耐受。(抗体、药物、照射)

　　抗原因素与免疫耐受

　　抗原性状 分子量 化学组成和结构 分子构象 小分子、可溶性、非聚合单体物质——耐受原 大分子、颗粒性、蛋白聚合物——免疫原 抗原表位密度高的抗原易致耐受

　　抗原因素与免疫耐受

　　抗原剂量 1964年Mitchison观察BSA抗体的产生情况 低带耐受/高带耐受 低带耐受：剂量过低，不足以诱导T、B细胞应答(TD)(T细胞) 高带耐受：剂量过高，引起细胞凋亡或诱导Tr活化，抑制免疫应答(TI、TD)(T、B细胞)

　　低带耐受和高带耐受的主要特征 低带耐受 高带耐受 诱生抗原 小剂量TD抗原 大剂量TD或TI抗原 参与细胞 T细胞 T和B细胞 产生速度 快，1天 慢，8～15天 持续时间 长,120～135天 短，40～50天

　　抗原免疫途径：口服抗原，形成局部黏膜免疫，却形成全身免疫耐受——耐受分离“split tolerance” 静脉注射> 口服> 腹腔注射> 皮下及肌内注射 抗原表位的数量和结构：鸡卵溶菌酶(HEL)具有耐受原表位，激活Ts 抗原变异：多见于感染性疾病(HIV、HCV、HBV等) 耐受原的持续存在

　　一、中枢免疫耐受 概念：中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未 成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 机制：克隆清除(clonal deletion) 克隆禁忌(clonal forbiden) 克隆流产(clonal abortion) 克隆失能(clonal anergy)

　　免疫耐受的机制

　　A、胸腺内发育中的T细胞 ? 阳性选择和阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。 B、骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM的未成熟B细胞) ? 阴性选择 ? 识别自身抗原的未成熟B细胞克 隆消除或处于无反应性(anergy)状态。 受体编辑(receptor editing) 克隆失能(clonal anergy)

　　二、外周免疫耐受 在外周免疫器官，成熟的T和B淋巴细胞遇到自身或外源性抗原形成的耐受。 1.免疫忽略(clonal ignorance) 2.克隆失能(clonal anergy) 3.克隆清除(clonal deletion) 4.耐受分离 5.机体抑制性调节机制 调节因子、调节细胞、免疫偏离 6.信号转导障碍 7.免疫隔离及其他

　　1、克隆忽略

　　低浓度或低免疫原性自身抗原 经APC提呈 不能活化T细胞 自身应答T细胞克隆与相应抗原同时存在 不产生自身免疫病 抗原不能被APC加工 存在“免疫赦免区”

　　2、克隆无能 (1)成熟T细胞 ? 活化信号(两种)之一缺乏 ? T细胞 不活化，处于无反应状态。 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 ? 刺激信号弱 ? T细 胞不活化; B. APC等表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 ? 提供第二信号不足(iDC); C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 ? 与B7分 子结合 ? 抑制性信号 ? T细胞不活化。

　　T cell anergy

　　(2)成熟B细胞 —5%以上mIgM被可溶性单体抗原占据——失能 —单体不能使BCR交联，B细胞不活化 —不能激活T细胞 —存在AICD(activation-induced cell death)

　　3、克隆清除

　　AICD(activation-induced cell death) 抗原激活CD4+T细胞，高表达Fas和FasL，诱导T细胞凋亡 B细胞高表达Fas

　　4、耐受分离

　　T、B细胞诱导耐受的阈值不同 T细胞耐受易诱导并持续时间长，B细胞缺乏T细胞辅助而失能

　　T、B细胞产生免疫耐受的不同特点

　　(2)发挥抑制作用的调节细胞 自然调节T细胞：CD25+CD4+foxp3+ 适应性调节T细胞 ： Th3分泌TGF-β Tr1分泌IL-10

　　免疫耐受的终止

　　免疫耐受的自然终止 改变机体的免疫状态或抗原性状

　　免疫耐受的终止的机制 中枢耐受的终止 自身反应性T细胞不能被阴性选择清除 调节性T细胞不能通过阳性选择而存活 阴性选择使机体对某些微生物耐受 外周耐受的终止 隐蔽性自身抗原释放 交叉抗原的作用 细胞因子产生异常 免疫调节功能紊乱 多克隆淋巴细胞激活

　　免疫耐受与临床医学

　　生理性免疫耐受 打破病理性免疫耐受治疗 HBV等慢性感染 肿瘤 建立免疫耐受 防移植排斥 治疗自身免疫病 治疗超敏反应性疾病

　　方法： 改变抗原进入机体的途径 选择适当的动物和抗原性状 进行骨髓或胸腺移植 诱生免疫调节性细胞 应用自身抗原肽拮抗剂 采用其他方法

　　建立免疫耐受

　　口服免疫原，建立全身的免疫耐受 A、MBP(口服)? 小鼠 ? 治疗实验性变态反应性脑脊髓炎(EAE); B、胰岛素 ? 治疗非肥胖性糖尿病(NOD)。 低剂量: 局部CD4+T细胞? TGF-β、IL-4 ?sIgA ?抑制Th1功能?治疗EAE和NOD “免疫偏离” “旁路抑制” 高剂量: 克隆排除、克隆无能

　　建立免疫耐受的意义

　　器官移植排斥 自身免疫病

　　打破免疫耐受

　　途径： 改变抗原提呈 增加抗原和免疫细胞的接触 增强免疫细胞的活化 去除抑制性因素 意义： 肿瘤防治 清除病原体感染

　　Thank you!