细胞衰老(senescence)和凋亡(apoptosis).ppt

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　　第11章 细胞衰老(senescence)和凋亡(apoptosis)

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　　细胞衰老和凋亡(又称细胞程序性死亡, PCD )是两种常见的生物学现象。 细胞凋亡导致细胞死亡和自我更新;而处于衰老过程中的细胞还可生存一小段时间(但无法维持它们正常的生理功能)。衰老和凋亡是发育过程中很重要的生理功能。

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　　衰老 2. 凋亡 衰老和凋亡之间的联系

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　　1. 衰老

　　衰老是一种复杂的生命现象 复制性衰老 和端粒 由活性氧基团引起的衰老 (ROS) 遗传差错与细胞凋亡 衰老的表观调控 衰老的进化理论 衰老有关的信号通路

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　　细胞衰老是生物发育过程中去除多余细胞的必然结果吗? 衰老机制有什么进化上的优势使其得以保留? 3. 衰老是可以避免的吗? 4. 癌细胞可以无限生长吗? 5.为什么说细胞的衰老非常重要 ? 6. 怎样把细胞衰老与个体变老过程中产生的疾病联系起来?

　　细胞衰老引发的疑问:

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　　衰老是生物学最热门的研究领域之一。 衰老的最新定义为：一个细胞或一个个体生理机能和代谢逐渐恶化的过程。这一过程在正常细胞应对多种内源和外源压力时被激活。

　　什么是衰老?

　　端粒“脱帽”, DNA 损伤, 氧化应激, 致癌基因活化， 其它

　　细胞衰老

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　　衰老可发生在个体，组织或器官，细胞和分子水平 可引起衰老的因素： —内在因素 遗传因子 表观遗传因子 — 外源因素 环境因素

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　　群体倍增(PDs) 20次后的年轻细胞

　　群体倍增(PDs) 50次后的较老细胞

　　Hayflick 界限 Hayflick界限. 1961年，Hayflick和Moorhead提出，

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　　衰老的细胞经历 三次表型变化

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　　几种衰老有关的理论

　　复制性衰老和端粒缩短 线粒体变化 活性氧基团 衰老进程与凋亡 衰老的表观调控

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　　复制性衰老是指染色体末端的端粒不断缩短的过程 关键是缩短的端粒激活细胞周期检验点 永久性的细胞周期停滞导致细胞周期检验点激活，这与双链断裂激活细胞周期检验点类似。 细胞代谢旺盛但不能分裂，与静止期细胞不同

　　复制性衰老

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　　端粒缩短是衰老的一个检测指标

　　端粒缩短诱导体内细胞变老 Yang et al. 提到体外培养的人肾上腺皮质细胞的复制能力可作为检测供体年龄的一个指标 从肾上腺组织取出培养的细胞的总的复制能力与供体年龄的相关程度很高，随年龄增大而下降 胎儿细胞群体倍增50次 年纪较大的人的细胞分裂次数下降 用限制性内切酶得到的端粒片段由胎儿细胞中的12kb下降到年老个体中的7 kb—纤维原细胞。

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　　形态

　　Senescent cells become flattened, enlarged and have increased ?-galactosidase β-半乳糖苷酶 activity

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　　端粒的结构

　　芽殖酵母 哺乳动物 裂殖酵母

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　　端粒酶机制可防止细胞衰老并预防细胞衰老引发的机能紊乱。 端粒酶包括一个催化亚基，TERT (telomerase reverse transcriptase)，一条RNA链以及很多端粒或端粒酶相关蛋白，包括TRF-1, TRF-2 ， TEP-1。已经确知的端粒酶的功能是把一个六碱基重复的DNA重复片段加在染色体末端。端粒酶的这种活性可以保护染色体末端不受伤害，并抑制由损伤DNA产生的凋亡信号。

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　　端粒

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　　端粒的机能障碍导致癌症

　　(Gp:) X-rays

　　(Gp:) UV

　　(Gp:) Others

　　(Gp:) Oxidative stress

　　(Gp:) Oxidative stress

　　(Gp:) Telomere dysfunction

　　(Gp:) DNA damage

　　(Gp:) Checkpoint activation

　　(Gp:) Senescence or apoptosis

　　(Gp:) Accumulation During life

　　(Gp:) Inactivating mutations

　　(Gp:) p19ARF

　　(Gp:) p53

　　(Gp:) Stem Cell

　　(Gp:) 癌症

　　(Gp:) 衰老

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　　“衰老的线粒体理论”得到很多研究者的认同 ?线粒体DNA突变累积导致线粒体功能受损; ? 损伤的线粒体数量逐渐增多引起细胞衰老。

　　线粒体衰老

　　· 线粒体基因组结构和表达水平变化 · 细胞色素氧化酶C活性改变

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　　T414G 突变

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　　活性氧基团引起的衰老 (ROS)

　　ROS (reaction oxygen species)可能产生于 ● 外源性因素，比如紫外线 (UV) 和离子辐射 ● 很多内源性因素 已经发现随着年龄的增长积累了很多类型的氧化损伤，自由基理论因此认为衰老是由ROS产生的损伤引起的。 (reviewed at length in Beckman and Ames, 1998).

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　　然而，也有实验结果对ROS学说质疑。

　　一些研究结果证明有丝分裂后的组织中线粒体产生的ROS的比率可以解释一些动物寿命长短的不同，特别是哺乳动物之间，以及鸟类和哺乳动物之间。

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　　遗传学在决定寿命方面发挥的作用是复杂的且相互矛盾的。尽管发现寿命并不一定代代相传，一些遗传变异的产生明显影响哺乳动物和无脊椎动物的寿命，它们对衰老有关的疾病和生物的生命期都会产生积极和消极的影响。

　　遗传学在衰老中的作用

　　在人类和老鼠中，年龄越大，DNA突变和染色体异常出现越多。

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　　衰老相关基因

　　关键调控蛋白 p53, p21, pRb, TRF1, TRF2

　　p21 检验点调控关键蛋白，与p16类似 可被p53转录激活 在癌症预防过程中，缺少p21的细胞周期不受限制，癌变

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　　p53 基因调控蛋白 促进使细胞周期停滞的基因转录 使防止细胞衰老的信号通路失活 几乎所有癌症中都出现该基因缺失 pRb/P16 肿瘤抑制因子 完整的信号通路预防癌症产生 当DNA 3’ 端为单链形式时，与其同源序列结合，激活p53 和pRb信号通路，并与TRF2一起诱导细胞凋亡。

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　　Induction of p21 by DNA damage DNA damage results in the elevation of intracellular levels of p53, which activates transcription of the gene encoding the Cdk inhibitor p21. In addition to inhibiting cell cycle progression by binding to Cdk/cyclin complexes, p21 may directly inhibit DNA synthesis by interacting with PCNA (a subunit of DNA polymerase ? )

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　　RB蛋白对细胞周期的调节

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　　TRF2 端粒重复序列结合因子2，保护染色体末端免受降解 该基因表达受抑制导致3’ 末端丢失，从而引起染色体融合 其保护作用与其使染色体末端形成t-环有关 过表达使端粒缩短，但不引起细胞死亡 TRF1 抑制端粒延伸

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　　.

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　　遗传差错与细胞衰老

　　照片中为3只三个星期大的老鼠，左为XPA/TTD 双突变，中为TTD突变，右为XPA突变。

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　　衰老的表观调控

　　表观遗传学研究在发育、细胞增殖、衰老过程中基因的开启和关闭，及它们与环境的相互作用。 因表观遗传改变而形成的基因组修饰的改变在细胞衰老过程中发挥重要作用。一些实验证据表明表观遗传改变对细胞衰老和个体衰老过程起决定性作用。

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　　组蛋白去乙酰酶 (HDACs) 在衰老中的作用 HDAC活性水平提高与细胞衰老有关，当我们过表达一种组蛋白乙酰转移酶p300变异蛋白，或加入HDACs，或加入一种特殊的p300 化学抑制因子时，发现正常人类细胞出现不可逆转的生长停滞和衰老。

　　DNA 甲基化 DNA甲基化序列丢失水平可作为一种检测细胞代数的方法。 正常细胞在培养几代后不断出现基因组DNA 5-甲基胞嘧啶的丢失。CpG岛甲基化程度在生物衰老过程中降低。同时，在不老的细胞系中DNA甲基化维持稳定的水平。

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　　染色质重塑和衰老 在 p53, Rb, 和 ING (生长抑制因子) 信号通路中的基因可通过使染色质重塑影响细胞衰老状态和调控基因表达。 p16INK4a 与染色质重塑复合物 hSNF5亚单位结合诱导恶性肿瘤细胞衰老。 PASG是 SNF2 家族成员, 是维持正常DNA甲基化水平和基因表达模式的关键组分。抑制PASG导致衰老相关的肿瘤抑制基因表达上升，衰老相关的半乳糖苷酶增加，且出现衰老表型。

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　　RNA 降解和衰老

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　　2. 凋亡

　　凋亡和坏死 外源性死亡信号通路 内源性死亡信号通路 DNA 损伤引起的凋亡 在凋亡Caspases 信号通路中线粒体的重要作用 凋亡的抑制因子 凋亡之外的细胞死亡类型

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　　2002年度诺贝尔生理学或医学奖授予了： 布伦纳(S.?Brenner) 苏尔斯顿(J.?E.?Sulston) 霍维茨(H.?R.?Horvitz)， 他们在发育和程序性细胞死亡方面 做出了开创性的工作(奖金一百万美 金)。

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　　发育过程中伴随器官形成出现细胞凋亡

　　The developing mouse embryo is an exquisite molecular sculpture. Digits and organs are shaped by a programmed cell death and caspase-independent pathway as well.

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　　不同类型的凋亡细胞核型

　　a) 对照组染色质 b,d,g-i) Caspase非依赖性凋亡样的改变 c,e) 典型凋亡 f ) Caspase依赖性凋亡样的改变

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　　凋亡和坏死

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　　凋亡与健康和疾病相关

　　凋亡是一种系统的可遗传的程序性行为。 细胞凋亡参与细胞分化和组织恒定 。 凋亡直接参与退行性疾病(例如Alzheimer, Parkinson )，自体免疫疾病 (例如 Rheumatoid Arthritis), 滤过性毒菌引起的疾病 的形成 致病 (例如 AIDS) 和致瘤作用 (癌症发生).

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　　细胞凋亡的发生过程可分为三个阶段

　　(Gp:) 第一阶段 ?细胞死亡受体激活 ? 颗粒蛋白酶B进入细胞 ? 线粒体功能紊乱 第二阶段 ? 细胞中caspases通路激活 第三阶段 ? 凋亡小体形成

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　　外源性死亡通路

　　死亡受体: ● CD95 (或者Fas), ● TNFR1 (TNF receptor-1) ● DR4 和 DR5.

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　　● 预凋亡配体, ● 受体，如：与TNF同源的膜受体，可识别和结合凋 亡配体death domain: TRADD (TNF receptor-associated death domain ) ;FADD(Fas-associated death domain), 前体caspase-8，对募集信号分子结合到膜上的 受体复合物上起重要作用，编辑蛋白结合在受体的胞质面，募集信号分子。

　　外源性凋亡信号转导通路的主要组分

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　　● 执行caspases完成细胞凋亡过程。这些受体的 胞内死亡结构域有一段80个氨基酸的伸展肽链。在死亡结构域形成一个接头蛋白，Fas相关蛋白与之结合(FADD)的死亡诱导信号复合体 (DISC) ，且前体caspase 8 变成有活性的caspase 8 。 ● 然后，有活性的 caspase 8激活执行caspases 的下游分子。

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　　(Gp:) 受体 配体

　　(Gp:) CD95 (Fas) CD95L(FasL) TRAIL-R1-4 TRAIL[APO-2L] TNFR1(CD120a) TNFα，TNFβ(LTα) OPG TRANCE[RANKLOPGL] LTb -R Lymphotoxinb [LTb] CD40 CD40L[TRAP/gp 39] CD30 CD30L CD27 CD27L[CD70] 4-IBB 4-IBB L OX-40 OX-40 L[gp34] NGF-R1 NGF Death receptor 3(DR3) TWEAK(Apo3L) Death receptor 4(DR4) TRAIL(Apo2L) Death receptor 5(DR5) TRAIL(Apo2L) Death receptor 6(DR6) TNFa, Lymphotoxina[LTa] Decoy receptor 1(DcR1) TRAIL(Apo2L) Decoy receptor 2(DcR2) TRAIL(Apo2L)

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　　内源性死亡通路

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　　● 胞内和/或胞外促凋亡信号， ● 细胞色素 c 从线粒体释放，进入胞浆， ● 细胞色素 c 与凋亡蛋白酶激活因子 -1(Apaf-1) 蛋 白结合, ● 前体caspase 9 激活，三磷酸腺苷/脱氧三磷酸腺 苷 (ATP/dATP)水解，细胞色素c与 Apaf-1 结合 使寡聚化，凋亡小体形成。 ●执行caspases (caspases3, 6, 7)完成细胞凋亡进 程。

　　内源性凋亡信号转导通路的主要组分

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　　DNA 损伤启动凋亡信号通路 (箭头代表激活， ‘T’ 代表抑制)

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　　线粒体在不依赖caspase的细胞程序性死亡和细胞坏死的内源性凋亡通路中的作用

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　　凋亡通路中的蛋白

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　　凋亡蛋白 — p53

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　　Bid

　　凋亡蛋白 — Bcl-2 家族

　　Bid

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　　凋亡蛋白 — Caspase 家族

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　　caspase 激活模型

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　　凋亡抑制蛋白 — IAP 家族

　　(Gp:) livin

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　　凋亡诱导因子AIF 是一种蛋白酶，位于线粒体膜间间隙。 在很多凋亡模型中， AIF 转运到细胞核中，诱导染色质凝聚和DNA降解。 AIF对细胞死亡的作用取决于细胞类型和凋亡insult ，且仅在caspases 被抑制或没有被激活时出现。

　　凋亡蛋白 — AIF (凋亡诱导因子)

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　　凋亡小体

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　　3. 衰老和凋亡

　　① 凋亡调控失调引起的衰老 ② 源于拮抗性多向性(antagonistic pleiotropy) 的衰老和凋亡 ③ 衰老和凋亡都与线粒体有关 ④ 氧化应激既可导致衰老，又可引起凋亡 ⑤ 衰老还是凋亡?

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　　牛肺动脉上皮细胞。左边为早期衰老细胞，右边为凋亡细胞。 Senescence and apoptosis share numerous characteristics at molecular and cellular levels, and one of the characteristics of the senescent cell is apoptotic resistance, indicating complicate linkage between these two phenotypes.

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　　凋亡和衰老都是细胞的错误消除机制

　　细胞应对潜在的致癌性刺激时启动衰老和凋亡机制，这意味着这两种错误消除机制保护细胞不会转化为肿瘤细胞。

　　潜在的致癌性刺激

　　(Gp:) 正常 衰老

　　(Gp:) 正常 凋亡

　　(Gp:) 正常 癌变

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　　癌细胞逃脱衰老和凋亡的命运

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　　拮抗性多效理论指出自然选择倾向于保留那些对早期繁殖有利，却对生命晚期有恶劣影响的基因。

　　细胞 对环境影响反应的结果，有些分子发生了与凋亡或者衰老有关的改变。这两种细胞的命运，即凋亡或细胞衰老，是细胞拮抗性多效选择的最好例子。这两个过程对年轻的生物的生存和适应都是必须的，但都可能导致出现衰老表型，包括一些伴随衰老出现的相关表型。

　　源于拮抗性多态的衰老和凋亡

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　　衰老和凋亡都与线粒体有关

　　凋亡和衰老都与线粒体和氧化应激有关

　　线粒体是很多重要生化反应发生的位点，且与衰老进程相关: ? 能量转换 (ATP) ? 活性氧基团产生 (ROS) ? 细胞死亡启动 当细胞损伤足够严重时，线粒体可能启动细胞程序性死亡 (凋亡或坏死)

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　　氧化应激引起衰老和凋亡

　　氧化应激是细胞内源性和外源性损伤的一个主要原因。它在细胞衰老和细胞死亡(凋亡)中的作用仍在研究之中。有趣的是，一些基因 (例如 p53 和 Rb) 为细胞衰老和细胞死亡信号通路所共有。要想更深一步地了解通过不同的信号通路导致细胞衰老和细胞死亡的信号转导的分子机制，必须弄清细胞应对环境应激的过程，特别是氧化损伤。

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　　凋亡和衰老共有的 p53- 信号通路

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　　衰老:?是肿瘤监控的代价吗? Nature 415, 26-27 (2002)

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　　凋亡是一把双刃剑，既是复制时的肿瘤监控机制，也诱导复制后细胞衰老。 凋亡可能会缩短哺乳动物的寿命，因为它的增加明显加速了衰老进程。 越来越多的研究表明任何延长哺乳动物寿命的方法都可能使凋亡减少。

　　凋亡与衰老

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　　标题： 衰老或凋亡

　　正文： Bcl-2:凋亡转向衰老 P21：过表达：衰老 P53：高表达：凋亡 telomere：损伤程度高：凋亡

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　　标题： Caspase 非依赖性的细胞死亡

　　正文： 1，caspase 抑制剂不能抑制死亡 2，细胞死亡过程中caspase 未激活 A，自体吞噬作用(autophagy) 自噬体是一种吞入细胞器、细胞质的双层膜结构, 它与溶酶体融合 自噬溶酶体, 在溶酶体酶的作用下, 自噬体吞入的细胞成分被降解 B，Paraptosis 胞质空泡形成和线粒体、内质网的肿胀, 但无凋亡形态学表现 Sperandio 等于2000 年报道IGFIR ( insulin2 like growth factor I receptor) 能诱导parap to sis 的产生 C. Necroptosis(程序性坏死)

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　　正文： C,线粒体相关机制 a,线粒体膜间隙释放的毒性因子AIF (apoptosis induce factor) 核固缩和DNA 断裂 Bcl-2 家族(Bcl-2, Bcl-xL ) 稳定线粒体膜的屏障 Bcl-2 类似物Bax 增加线粒体膜的通透性

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　　正文： b, 细胞色素c 在呼吸链复合体三、四中起到传递电子的作用 细胞色素c 的丢失等引起的呼吸链功能障碍可导致活性氧( reactive oxygen species, ROS) 的产生

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　　标题： 报导

　　正文： 以5～10 mmol/L的ONO2AE2248刺激12 h后, 中性粒细胞出现明显的形态变化 未经ONO2AE2248处理的中性粒细胞仍然保持多叶核, 细胞器无明显的改变(图A) 。经ONO2AE2248处理, 绝大多数中性粒细胞的多叶核融合为单叶核, 核质疏松, 核膜分层、起泡, 核膜破裂, 核质溢出(图B 的左下方短箭头所指) , 但细胞中细胞膜和细胞器无 明显的改变。凋亡的细胞表 现为核固缩, 胞膜皱折, 胞质 出现空泡

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　　标题： Chemical inhibitor of nonapoptotic cell death with therapeutic potential for ischemic brain injury

　　正文： 袁钧瑛 Department of Cell Biology, Harvard Medical School,

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　　标题： background

　　正文： Caspase family Death-domain receptors (DRs) a growing number of studies has reported that caspase inhibition does not prevent DR-induced cell death?

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　　标题： Identification of necrostatin-1

　　正文： Human monocytic U937 cells induced by TNFa and zVAD.fmk screened a chemical library of 15,000 compounds Resulted in the selection of Nec-1

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　　正文： disparate cell types share common mechanism? Nec-1 inhibited all published examples of necrotic cell death induced by DR activation in the presence of caspase inhibitors. 是否和caspase抑制剂zVAD.fmk共同作用? 进一步confirm Specificity of Nec-1

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　　正文： 1，Nec-1不能保护凋亡细胞 2，Nec-1保护非凋亡细胞的细胞膜和线粒体膜 为什么同时加入Nec-1不能保护凋亡细胞? Might suggest that apoptosis usually masks or preempts necroptosis in this cell type because of its faster kinetics.

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　　标题： 1,Oxidative stress

　　正文： Oxidative stress has been suggested as having a role in DR-induced caspase-independent cell death in some cell types necroptosis triggered by FADD dimerization was not accompanied by oxidative stress oxidative stress, although important in some systems, does not play a universal role in necroptotic signaling 甲萘醌

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　　正文： 1, autophagy as a common downstream consequence of necroptosis 2, Nec-1 inhibits a necroptotic signaling step upstream of autophagy but does not inhibit autophagy