系统生物学与复杂性疾病.ppt

　　系统生物学与复杂性疾病

　　xx科学技术大学系统生物学系

　　(Gp:) 个体水平：

　　(Gp:) 分子水平：

　　(Gp:) 蛋白质

　　(Gp:) DNA

　　现代生物学家眼中的生命——还原论观点

　　(Gp:) 细胞水平：

　　生命科学中的“小科学”

　　(Gp:) 认识论

　　(Gp:) 目标小

　　(Gp:) 方法论

　　(Gp:) 视野小

　　(Gp:) 基因克隆技术

　　(Gp:) 蛋白质结构分析技术

　　从人类基因组计划到后基因组时代

　　生命科学中的“大科学”

　　(Gp:) 方法论

　　(Gp:) 视野大

　　(Gp:) 认识论

　　(Gp:) 目标大

　　21世纪的新科学 ——系统生物学

　　酵母的基因功能网络

　　后基因组时代的生命观：复杂系统

　　后基因组时代的生命观：复杂系统

　　细胞信号转导网络

　　后基因组时代的生命观：复杂系统

　　(Gp:) Nature, 2004 432:A18

　　生命科学领域的“小科学”与“大科学”之关系

　　走向新的综合

　　小科学

　　大科学

　　系统生物学

　　传统生物科学 (中国传统医学)

　　(Gp:) 输入

　　(Gp:) 输出

　　经典生物实验科学

　　(Gp:) 输入

　　(Gp:) 输出

　　(Gp:) A

　　(Gp:) (基因/ 蛋白质)

　　(Gp:) B

　　(Gp:) (基因/ 蛋白质)

　　系统生物学

　　(Gp:) 输入

　　(Gp:) 输出

　　研究生命的新思维

　　综合性研究

　　分析性研究

　　分析+综合研究

　　生命科学的第二次革命

　　科学革命

　　科学革命

　　常规科学

　　常规科学

　　(Gp:) 科学家对自然界的认识程度

　　1950

　　1990

　　(Gp:) 中心法则的发现

　　(Gp:) 分子生物学的诞生

　　(Gp:) 系统生物学的诞生

　　时间

　　(Gp:) 人类基因组计划

　　系统生物学 (Systems Biology)

　　系统生物学是系统性地研究一个生物系统中所有组成成分(基因、mRNA、蛋白质等)的构成以及在特定条件下这些组分间的相互关系，并分析生物系统在一定时间内的动力学过程。

　　Genome

　　Transcriptome

　　Proteome

　　(Gp:) Citric acid cycle

　　Metabolome

　　研究对象：各种生物分子的整合

　　研究对象：各种层次的整合

　　Systems Biology

　　1， 2， 3， n

　　Gene

　　(Protein)

　　Gene clone

　　Gene expression

　　Gene mutation

　　Protein structure

　　Protein interaction

　　研究策略：小科学与大科学的整合

　　实验生物科学 (假设驱动的科学)

　　组学 (发现的科学)

　　研究策略：实验科学与理论科学的整合

　　系统生物学

　　(Gp:) 实验科学 分子生物学 细胞生物学 基因组学 蛋白质组学 ······

　　(Gp:) 理论科学 数学 计算科学 信息科学 理论物理学 ······

　　系统生物学的基本工作流程

　　选择可控生物系统

　　定性和定量的测量

　　计算和数学建模

　　复杂性疾病与经典实验生物学

　　1, Cells, tissues and whole body

　　Signaling (13) PTP1B Meg1/Grb10 IR Aging galectin-3 Insulin2 PAI-1 Socs7 SOCS1 IGF-I CD IRS1 IRS2 Gas6

　　Endocrinology (14) COX-2 NOS NPY ACC2 apo E p75(NTR) p27(Kip1) HSL USF1 USF2 Ifng Orexin SHIP2 HO-1

　　Beta cell (9) Wfs1 TCF2 Pdx1 OGG-1 ARNT Stat4 cyclin D1 cyclin D2 P58(IPK)

　　Insulin resistance (10) MC4R AR GK L-PGDS GLUT4 PTEN Alms1 ORP Ikbkb Acc2

　　Insulin secretion (8) HNF-4alpha SGK1 P35 HNF-4alpha Fem1b PKClambda IA-2 MafA

　　2005

　　Knockout-mice used for diabetes research

　　Annu. Rev. Physiol. 2003. 65:313

　　Tissue-specific knockout insulin receptor

　　2, Genetic and environment factors

　　Nature 2003, 423,599

　　Genetic factors

　　Environment factors

　　Diabetes of particular population

　　Type 2 Diabetes

　　(Gp:) Genetic factors

　　(Gp:) Environment factors

　　(Gp:) 1980

　　(Gp:) 2002

　　(Gp:) 4X!

　　(Gp:) 2.6%

　　(Gp:) 0.67%

　　(Gp:) 3.74%

　　(Gp:) 1.83%

　　(Gp:) 6.07%

　　(Gp:) Rural

　　(Gp:) Small city

　　(Gp:) Big city

　　Factors involved in Chinese diabetes population

　　Nature, 2006, 444:444

　　Genomic variation of human individuals

　　Copy Number Variable Regions (CNVRs)

　　Nature Rev. Mol. Cell Biol. 2006, 7:85

　　(Gp:) IRS Family

　　3, Complex molecular network

　　Insulin signaling network

　　Tradition way for analyzing complex disease

　　Cell 1998, 92:593

　　4, Evolution of complex disease

　　(Gp:) 胰岛素抵抗

　　(Gp:) 糖调节异常

　　(Gp:) 2型 糖尿病

　　(Gp:) 并发症

　　发展

　　正常

　　糖调节正常

　　Different Stage of Complex Disease

　　发生

　　连续性 动态性 异质性

　　(Gp:) Linear deduction

　　(Gp:) Gene

　　(Gp:) Gene

　　(Gp:) Gene

　　(Gp:) Gene

　　5, Model of complex disease

　　Mouse

　　Human

　　MODY gene mutation

　　Hyperglycemia

　　MODY gene knockout

　　Normal

　　PPAR ? -Pro467Leu mut

　　PPAR?-Pro467Leu mut

　　Insulin resistance

　　Normal

　　Metabolism-difference between mice and humans

　　Null mutations in human and mouse orthologs frequently result in different phenotypes

　　PNAS 2008, 105,6987

　　(Gp:) 27 (22.5%) nonessential mouse orthologs

　　(Gp:) (120 essential human genes)

　　(Gp:) Knockout mouse orthologs

　　E1

　　En

　　生化响应

　　生理响应

　　(Gp:) 受体

　　细胞响应

　　组织/器官

　　(Gp:) 药物 I

　　(Gp:) 底物

　　(Gp:) 药物2

　　(Gp:) 配体

　　6. Drug discovery based on single target

　　1872年德国化学家Ehrlich提出的化学受体学说奠定了现代药学研究的理论基础：一种药物作用于一个靶点

　　化学药物的成功与问题：罗格列酮

　　PPARγ

　　靶细胞

　　罗格列酮 (Rosiglitazone )

　　增加对胰岛素的敏感性

　　(Gp:) 问题

　　服用罗格列酮会使糖尿病患者心脏病的发病风险提高43%，并使患者的心脏病死亡率提高64% 。 N. Engl. J. Med. 2007, 356, 2457

　　复杂性疾病与系统生物学

　　http://www.bair.org.uk/bair_organisation.html

　　Imperial College London, in conjunction with Cambridge University, Oxford University and others Awarded a ￡5.4 million by the Wellcome Trust Functional The BAIR consortium comprises more than 60 contributors with different expertise

　　Biological Atlas of Insulin Resistance - BAIR

　　Type 2 diabetes of Chinese clinic / population

　　Insulin resistance

　　Systems for analysis

　　Methodology

　　Mol. biology Cell biology Genetics

　　Genomics Proteomics Metobolomics Bioinformation

　　Genetic factors

　　Environment factors

　　Clinical/population

　　中国糖尿病项目的研究策略

　　Animal model

　　Cell model

　　Scientific questions

　　Study

　　Blood

　　Blood cells

　　Plasma

　　Proteins

　　Metabolets

　　Genomic-markers

　　Protein-markers

　　Metabolic-markers

　　Genotype

　　Primary Phenotype

　　Secondary Phenotype

　　Systematic cluster of diabetes biomarker

　　Genomic DNA

　　Strategy for biomarker-discovery

　　Strategy for drug-discovery

　　胰岛素信号转导网络

　　(Gp:) 单靶点

　　(Gp:) 多靶点

　　Traditional Chinese Medicinal tetraarsenic tetrasulfide (A), indirubin (I), tanshinone IIA (T)

　　AIT

　　acute promyelocytic leukemia (APL)

　　(Gp:) 健康预期值(%)

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 50

　　(Gp:) 100

　　(Gp:) 健康支出

　　(Gp:) Preclinical

　　(Gp:) Tolerable

　　(Gp:) Intolerable

　　(Gp:) 健康收入

　　(Gp:) 生命进程中的疾病负担变化曲线

　　(Gp:) 疾 病 的 负 担 程 度

　　复杂性疾病防治的思考

　　(Gp:) Tolerable

　　(Gp:) Intolerable

　　(Gp:) Preclinical

　　(Gp:) Expected Health

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 50

　　(Gp:) 100

　　(Gp:) Health Income

　　(Gp:) Intervention

　　(Gp:) Reduce Incidence

　　复杂性疾病防治的思考

　　21世纪生物医学发展趋势

　　(Gp:) Predictive

　　(Gp:) Preemptive

　　(Gp:) Personalized

　　(Gp:) (预 测)

　　(Gp:) (干 预)

　　(Gp:) (个体化)

　　(Gp:) 系 统 生 物 学

　　谢 谢 !