第一章 基因与基因组.ppt
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第一章 基因与基因组
生命科学技术学院 基因工程教研室 xxx
第一章 基因与基因组
学习要求： 1.掌握：基因的分子结构，原核生物基因组和真核生物基因组的特点，基因组医学的研究内容。 2.熟悉：基因的分类，人类基因组的结构特点，人类基因组计划的研究内容。 3.了解：基因的功能，基因与疾病的关系，基因组学在现代医药学上的地位。
第一节 基因 一、 基因的概念和种类 (一)基因的概念 20世纪早期人们认为基因是决定性状、突变和重组的最小单位。 基因(gene)是具有某种遗传效应的DNA片段，是遗传的基本单位，是遗传信息传递、表达、性状分化发育的基础。 20世纪中期随着分子生物学的发展，人们认为基因是具有遗传效应的DNA片段，它决定细胞内生物功能分子的合成，并通过控制细胞内蛋白质(包括酶)的合成，决定生物的遗传性状的表现。
1865, Mendel G
1944, Avery OT, et al —— DNA
(Gp:) Avery OT
(Gp:) MacLeod CM
(Gp:) McCarty M
1953, Watson JD & Crick FHC —— DNA double helix structure
1944, Avery OT, et al —— DNA
(二)基因的分类
按分布部位分： (1)细胞核基因(位于染色体上) (2)细胞质基因(线粒体和质粒基因) 根据基因的功能和性质又可以分为： (1)编码蛋白质的基因 (2)编码RNA的基因
(1)编码蛋白质的基因
这类基因表达时，转录生成的mRNA能通过遗传密码指导蛋白质的合成。 分为结构基因与调节基因两类。
结构基因
转录
mRNA
翻译
结构蛋白和酶
调节基因
转录
mRNA
翻译
阻遏蛋白和激活蛋白
(2)编码RNA的基因
这类基因只转录产生相应的RNA，而不翻译成蛋白质。 包括rRNA的基因，tRNA的基因，核酶基因以及各种小分子RNA基因。
rRNA的基因
转录
rRNA
tRNA的基因
转录
tRNA
(一)基因的结构 在原核生物中，编码功能相关的结构基因成簇排列，几个结构基因共用一个启动子，转录成为一个mRNA分子，然后翻译成几种蛋白质，操作元件与结构基因相邻并控制该mRNA分子的转录，这样的结构和功能单位称为操纵子。 原核生物中所含DNA分子较小，为了使有限的DNA分子编码更多的遗传信息，会出现基因重叠的现象，称为重叠基因。
二、基因的结构和功能
LacZ (?半乳糖苷酶)( 3510bp
LacY (?半乳糖苷通透酶)( 780bp
LacA (?半乳糖乙酰酶)( 825bp
启动子 (P)( ?TGTTGACATTT?ATTTGTTATAATG ?CAT? 6~9bp 4~7bp
操纵基因 (O)(
5?
3?
乳糖操纵子
调节基因(R)( 1040bp
结构基因
真核细胞结构基因的结构
真核细胞的结构基因由编码区和非编码区组成。 编码区：基因中能够转录相应的mRNA，从而指导多肽链合成的区段。 非编码区：不能转录mRNA的区段。
大多数真核细胞的结构基因是断裂的(编码区内的编 码序列被分割)，原核细胞的结构基因是连续编码的。
真核细胞结构基因的特点 断裂基因:大多数真核细胞的结构基因，其编码序列不是连续排列的，被非编码序列分隔开来。这是真核细胞基因与原核细胞基因的主要区别。
外显子
(Gp:) 内含子
(Gp:) 编码区
(Gp:) 非编码区
(Gp:) 非编码区
1、外显子和内含子(编码区) 在结构基因中，编码序列称为外显子，非编码序列称为内含子。外显子和内含子共同组成了结构基因的编码区。 外显子和内含子均会被转录，但内含子不编码基因产物的任何部分，在原始转录产物的加工过程中会被切除。
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GT- AG 法则
外显子与内含子接头存在高度保守的特异性剪辑序列，是RNA剪切的信号序列。 每个内含子5’端起始处的两个碱基为GT，3’端结尾处的两个碱基是AG，称为外显子-内含子接头，便于被酶识别并切割。 5’ GT- AG 3’外显子-内含子接头序列存在于所有的基因中，称为GT- AG 法则。
2.侧翼顺序(非编码区) 在结构基因编码区(外显子与内含子所在区域)的两侧，都有不被转录的非编码区域，称为侧翼顺序。侧翼顺序虽然不转录mRNA，但对遗传信息的表达非常重要，因为侧翼顺序中有专门行使调控功能的区域称为调控顺序，包括启动子、增强子和终止子等。
20
Flanking Sequence
(Gp:) TATA box
(Gp:) Exon
(Gp:) Intron
(Gp:) T A T A A
(Gp:) Hogness box
(Gp:) A
(Gp:) T
(Gp:) A
(Gp:) T
启动子(promoter)：常位于基因转录起点上游(5′端)的100bp范围内，是RNA聚合酶的结合部位。包括TATA框、CAAT框和GC框。
TATA框是RNA酶的结合处之一，决定转录起始点的选择，并对转录水平有定量效应。
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(Gp:) CAAT box
(Gp:) TATA box
(Gp:) Exon
(Gp:) Intron
(Gp:) CAAT box
(Gp:) G G C A A T C T
(Gp:) C
(Gp:) T
CAAT框是转录因子CTF的结合处，有促进转录的功能。
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GC box G G C G G G
(Gp:) CAAT box
(Gp:) GC box
(Gp:) TATA box
(Gp:) Exon
(Gp:) Intron
GC框有2个拷贝，分别位于CAAT框两侧，是转录因子SP1的结合处，有激活转录、增强起始转录效率的功能。
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(Gp:) CAAT box
(Gp:) GC box
(Gp:) Enhancer
(Gp:) TATA box
(Gp:) Exon
(Gp:) Intron
(Gp:) Core sequence GGTGTGG G
(Gp:) AAA
(Gp:) TTT
Molecule Structure of Eukaryotic Gene
增强子(enhancer)：包括启动子上游或下游的一段DNA顺序，不能启动转录，但有增强转录、提高转录效率的功能。增强子有组织特异性。
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(Gp:) CAAT box
(Gp:) GC box
(Gp:) Enhancer
(Gp:) TATA box
(Gp:) Exon
(Gp:) Intron
(Gp:) Core sequence GGTGTGG G
(Gp:) AAA
(Gp:) TTT
沉默子：是具有抑制基因转录功能的特定DNA序列，是一种负性调节原件，当其结合一些特异反式作用因子时，对基因的转录起阻遏作用，使基因沉默。
Molecule Structure of Eukaryotic Gene
25
Regulator Sequence
(Gp:) CAAT box
(Gp:) GC box
(Gp:) AATAAA
(Gp:) Enhancer
(Gp:) TATA box
(Gp:) Exon
(Gp:) Intron
Molecule Structure of Eukaryotic Gene
终止子(terminator)：位于基因的末端，由一段回文序列(反向重复序列)(和特定序列5′-AATAAA-3′组成。回文序列为转录终止信号，AATAAA是多聚腺苷酸(poly A)附加信号。
回文结构
终止子
GC框：调节转录的活动。
CAAT框:促进转录
增强子 沉默子
人类?珠蛋白基因结构图
内含子1(I1)
内含子2(I2)
外显子 3 (E3) 105 146
外显子 2 (E2) 31 104
5?
3?
?
转录起始点
TATA框 RNA聚合酶结合 决定转录起始点
CAAT框 RNA聚合酶结合 控制转录频率
外显子 1 (E1) 1 30
AATAAA
(Gp:) ?
(Gp:) 回文顺序
结构基因
编 码 区
非编码区
外显子：具有编码意义
内含子：无编码意义( 5'GT、 3'AG; GT -AG法则)
启动子
TATA框:识别转录起始点
mRNA裂解信号(AATAAA)
GC框 GC框
转录终止信号
(二)基因功能概述
1.储存生物性状的遗传信息 4种碱基可以组成64种三联体密码，决定生物各种性状的遗传信息就存储在碱基对的排列顺序中。 2.遗传信息传递 基因的复制以DNA的复制为基础，DNA分子通过自我复制将遗传信息从亲代DNA分子传递给子代DNA分子。
(二)基因功能概述
3.基因表达的模板 基因表达是指细胞在生命过程中，DNA分子中的遗传信息通过转录与翻译形成具有生物活性的蛋白质或者通过转录形成具有特定功能的RNA，进而决定生物特定性状的过程。
(1)转录：以DNA 的反编码链为模板，在启动子的控制下，从转录起始点开始，以碱基互补的方式，合成RNA的过程。
(Gp:) 编码链
(Gp:) (反编码链)
(Gp:) 3'
(Gp:) 5'
(Gp:) 5'
转录的产物
DNA转录后的三种RNA(mRNA、 tRNA、 rRNA)无生物活性，称为前体。前体必须经过加工和修饰的过程才能成为有功能的RNA。 转录形成的mRNA前体是一个巨大分子，除了含有外显子，还含有内含子及部分侧翼序列，称为核内异质RNA(hnRNA)，必须经过戴帽，加尾和剪切才能形成成熟的mRNA。 成熟的mRNA穿过核膜进入细胞质，作为蛋白质合成的模板，指导蛋白质的合成。
(2)翻译：在细胞质中，以mRNA为模板，tRNA为运载工具，将活化氨基酸在核糖体上装配为蛋白质(多肽链)的过程称为翻译。
(3)基因表达调控 ①DNA水平调控 DNA分子甲基化，组蛋白与DNA结合，染色质水平的浓缩，都可以促使DNA静止、抑制基因的转录。 ②转录水平的转录 启动子、增强子、加尾信号、沉默子、终止子。 ③转录后调控 经戴帽，加尾和剪切才能形成成熟的mRNA ④翻译水平调控 细胞内含有许多对基因翻译起调控作用的因子 ⑤翻译后水平调控 翻译形成的多肽链需经加工修饰后才具有生物活性，包括多肽切割和某些氨基酸的化学修饰等。
基因突变(gene mutation)是指基因在结构上发生碱基对组成或排列顺序的改变。
突变在个体发育的阶段
体细胞突变
生殖细胞突变
(三)基因突变与疾病
1.基因突变
动态突变 与静态突变 在基因的非编码区或基因内，有些三核苷酸(CAG、CGG)在传代过程中会发生明显增加，而导致基因功能发生改变，称为动态突变(dynamic mutation)。如脆性X染色体综合征。
36
动态突变(dynamic mutation)
脆性X综合征 (CGG)n
n = 6 ~ 46;正常人群
n = 60 ~ 200;无临床症状的携带者
n = 200 ~ 230;有临床症状的患者
Huntington舞蹈症系谱(MIM 143100)
Xq27.3处存在致病基因FMR-1(脆性X智力低下基因-1)该基因在5’端非翻译区有一不稳定的(CGG)n 三核苷酸重复序列，发生了动态突变。
动态突变 与静态突变 在基因的非编码区或基因内，有些三核苷酸(CAG、CGG)在传代过程中会发生明显增加，而导致基因功能发生改变，称为动态突变(dynamic mutation)。如脆性X染色体综合征。 静态突变是生物各世代中基因突变的发生，总是以相对稳定的一定频率发生，并且能够使得这些突变随着世代的繁衍、交替而得以传递 。 根据机制不同静态突变分为点突变与片段突变。
基因突变的种类 碱基替换 ： 一个碱基被另一碱基取代而造成的突变称为碱基置换突变 。
转换(transition)
颠换(transversion)
：嘌呤→嘌呤，嘧啶→嘧啶
：嘌呤→嘧啶，嘧啶→嘌呤
(Gp:) T
(Gp:) G
(Gp:) C
(Gp:) A
(1)同义突变:碱基的改变并未引起编码的氨基酸改变。 例如，CCA→脯氨酸，当A→G后，CCG→脯氨酸。
碱基替换的效应
(Gp:) 基 因 …GGT CGC GAG… …甘 精 谷… 第2密码子 …GGT CGT GAG… 第3位C→T …甘 精 谷…
(2)错义突变: 碱基替换后，一个密码子变成另一个密码子，导致所编码的氨基酸发生改变，影响基因功能。 例如，GAG→谷氨酸，A→U，GUG→缬氨酸。
(Gp:) 基因 …CCT AAA GAG… …脯 赖 谷… 第2密码子 …CCT ACA GAG… 第2位A→C …脯 苏 谷…
(3)无义突变: 碱基的改变使该三联体不再构成任何氨基酸的密码子，而形成终止信号。 例如：TAC→酪氨酸，C → A， TAA → mRNA → UAA →终止信号。
当DNA分子中一个终止密码发生突变，成为编码氨基酸的密码子时，多肽链的合成将继续进行下去，肽链延长直到遇到下一个终止密码子时方停止，因而形成了延长的异常肽链。也称延长突变。
(4)终止密码突变
(Gp:) 基因 …TAT CAC TAA… …酪 组 终止… 第3密码子 …TAT CAC TCA… 第2位A→C …酪 组 丝…
2.移码突变
由于基因组DNA中插入或缺失一个或几个碱基对，而使插入或缺失点下游DNA编码全部改变，称移码突变(frameshift mutation)。
(Gp:) A
(Gp:) A
(Gp:) A
(Gp:) C
(Gp:) C
(Gp:) C
(Gp:) T
(Gp:) T
(Gp:) T
(Gp:) G
(Gp:) G
(Gp:) G
(Gp:) C
(Gp:) A
(Gp:) T
(Gp:) G
(Gp:) T
(Gp:) G
(Gp:) C
(Gp:) C
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(Gp:) G
(Gp:) G
(Gp:) G
(Gp:) A
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(Gp:) A
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(Gp:) C
(Gp:) G
(Gp:) T
(Gp:) A
(Gp:) C
(Gp:) A
(Gp:) C
(Gp:) G
(Gp:) G
(Gp:) C
移码突变(如普鲁黄)
(Gp:) A
(Gp:) A
(Gp:) A
(Gp:) C
(Gp:) C
(Gp:) C
(Gp:) T
(Gp:) T
(Gp:) T
(Gp:) G
(Gp:) G
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(Gp:) A
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(Gp:) G
(Gp:) G
(Gp:) C
整码突变
3.整码突变 在DNA链的密码子之间插入或丢失一个或几个密码子，则合成的肽链将增加或减少一个或几个氨基酸，但插入或丢失部位的前后氨基酸顺序不变，称为整码突变(codon mutation)或密码子插入或丢失(codon insertion or deletion)。
(三)基因突变与疾病
表1-1 OMIM数据库统计的单基因遗传的疾病(或性状)的条目(2018年3月1日)
(三)基因突变与疾病
1.单基因病：是指某种性状或疾病的遗传受一对等位基因控制,这种遗传方式符合孟德尔定律,故又称孟德尔遗传。 按致病基因是位于常染色体还是性染色体，以及基因作用性质是显性还是隐性，而分为:
常染色体显性遗传(AD) 常染色体隐性遗传(AR) X连锁显性遗传(XD) X连锁隐性遗传(XR) Y连锁遗传(YL)
常染色体显性遗传病
一种性状或疾病受常染色体上的显性基因控制,这种遗传方式称为常染色体显性遗传(AD),属于这种遗传方式的疾病称为常染色体显性遗传病。 常见的AD遗传病有Huntington舞蹈病，短指症等。
常染色体隐性遗传病
一种性状或疾病受隐性基因控制，该基因又位于常染色体上，这种传递方式称常染色体隐性遗传。
白化病，AR
PKU，AR
X连锁显性遗传病 (X-linkeddominantdsease，XD) 致病基因位于X染色体上，传递方式是显性的。女性两条X染色体之一有此致病基因(如XBXb)也可发病。
故临床上针对XD 中这种婚配形式进行遗传咨询时,选择生男孩是正确的决策。
X连锁隐性遗传病 (X-linked recessive disease，XR)
致病基因位于X染色体上并随X染色体在上、下代之间传递，传递方式是隐性的。由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-cross inheritance)。 大部分的X 连锁遗传病都属于XR 遗传病,如红绿色盲、血友病A、假肥大型肌营养不良、和自毁容貌综合征等。
假肥大性进行性肌萎缩(XR)
XR
Y连锁遗传 某种遗传性状或遗传病的基因只位于Y染色体，该基因随Y染色体的传递而传递，这种遗传方式称为Y连锁遗传。其特点是男男传递，由父传给儿子，儿子传给孙子，而不传给女儿和孙女，即只呈男→男传递。 Y连锁遗传病主要有无精子症和Y连锁视网膜色素变性，外耳道多毛症。
(2)影响单基因病分析的因素
在分析单基因病的遗传方式的过程中,人们发现由于遗传背景或环境等因素的影响,某些突变基因的传递存在不符合孟德尔遗传的例外情况。 这些情况在人类疾病的遗传中所占比例不大,是对孟德尔遗传学的补充,丰富和深化了遗传学理论,提供了理解疾病遗传与调控的新途径。
(一)基因的多效性
基因的多效性(pleiotropy)是指一个基因可以决定或影响多个性状。 基因的作用是在个体发育时,通过控制一系列生理生化反应,从而影响多种性状的形成。 如半乳糖血症患者既有智力低下等神经系统异常,还具有黄疸、腹水、肝硬化等消化系统症状,甚至还可出现白内障。
(二)遗传异质性
遗传异质性 (genetic heterogeneity)是指一种性状可以由多个不同的基因控制。例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。
(三)遗传早现
遗传早现 是指一些遗传病 (通常为显性遗传病)在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。 例如遗传性小脑性运动共济失调 综合征，是AD病
(四)从性遗传和限性遗传
从 性 遗 传 (sex-conditioned inhertance)是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异。
例如秃顶(baldness)是AD遗传，一般35岁左右出现秃顶，且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶; 杂合子女性则不会表现。
经研究表明秃顶基因能否表达还要受到雄性激素的影响。如果带有秃顶基因的女性，体内雄性激素水平升高也可出现秃顶。这点可作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标。因为肾上腺肿瘤可产生过量雄性激素，导致秃顶基因的表达。
限 性 遗 传 限性遗传 (sex-limited inheritance)是指常染色体上的基因，由于基因表达的性别限制，只在一种性别表现，而在另一种性别则完全不能表现。这主要是由于解剖学结构上的性别差异造成的，也可能受性激素分泌方面的差异限制。如女性的子宫阴道积水症，男性的前列腺癌等。
(五)遗传印记
同一基因的改变,由于亲代的性别不同传递给子女时其表达可能不相同,引起不同的效应,产生不同的表型,这种不同于孟德尔定律的现象称之为遗传印记(genetic imprinting)。
2.线粒体遗传病
由于线粒体内的DNA突变所引起的疾病称为线粒体遗传病，表现为母系遗传和异质性2个特征： 1.母系遗传：人类受精卵中的线粒体来自卵子,因此母亲将mtDNA 传递给她的所有子女,但只有她的女儿们又将其mtDNA 传递给下一代,这种遗传方式称为母系遗传(maternal inheritance)。
2.异质性： 一个细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变mtDNA和正常mtDNA共存的细胞中， mtDNA在细胞的复制和分离过程中会发生遗传漂变，被随机分配到子细胞中，可导致子细胞出现三种基因型：纯和的突变mtDNA ，纯和的正常mtDNA ，突变和正常mtDNA的杂合。
2.异质性： 一个细胞里通常有上千个mtDNA拷贝，在突变mtDNA和正常mtDNA共存的细胞中， mtDNA在细胞的复制和分离过程中会发生遗传漂变，被随机分配到子细胞中，可导致子细胞出现三种基因型：纯和的突变mtDNA ，纯和的正常mtDNA ，突变和正常mtDNA的杂合。
线粒体遗传病发病有一个阈值。 阈值指能引起特定组织器官功能障碍的mtDNA 突变的最少数量。也就是说,当突变mtDNA 达到一定的比例时,才有受损表型出现。
3.多基因病
一些遗传性状或遗传病的遗传基础不是一对主基因，而是多对基因。每对基因彼此之间没有显性与隐性之分，而是共显性。这些基因对遗传性状形成的作用是微小的，所以也称为微效基因 (minor gene)。但是，多对基因累加起来，就可以形成一个明显的表型效应，即累积效应。上述遗传性状的形成，除受微效基因的影响外，也受环境因素的作用。这种性状的遗传方式称为多基因遗传(polygenic inheritance) 。
3.多基因病
易患性(liability): 遗传因素和环境因素共同作用,决定一个个体是否易于患某种多基因病。 易患性高，个体发病的可能性就高，反之则低。 阈值： 使个体患病的易患性最低限度称为发病的阈值。 阈值是易患性变异的某一点，凡易患性超过此点的个体者将患病。在一定条件下，阈值代表造成发病所必需的、最少的有关基因的的数量。
遗传率(h2)
多基因病中，易患性的高低受遗传基础和环境因素的双重影响，其中遗传基础所起作用的大小称为遗传率。一般用百分率(%)来表示。
遗传率高：表明遗传基础在决定易患性变异和发病上起重要作用，环境因素的作用较小。
遗传率低：表明在决定易患性变异和发病上，环境因素起重要作用，遗传基础的作用较小。
3.基因诊断与基因治疗
基因诊断：是以DNA和RNA为诊断材料，利用分子生物学技术，通过检查基因的结构或表达水平来诊断疾病的方法和过程。 常用方法：核酸分子杂交，聚合酶链式反应(PCR)
基因治疗：指运用DNA重组技术设法修复患者细胞中有缺陷的基因，使细胞恢复正常功能而达到治疗遗传病的目的。 。
一、细胞核基因组的概念 基因组是指细胞或生物体中，一套完整的单倍体遗传物质的总和。 基因组的结构主要指不同的基因功能区域在核酸分子中的分布与排列情况，基因组的功能是储存与表达遗传信息。
第二节 基因组
一、原核生物基因组
1.基因组通常仅为一条环状双链DNA分子组成。 基因组DNA虽然与蛋白质结合，但并不形成染色体结构，基因组中的一条环状DNA分子只有一个复制起始点。 2.结构基因与调控序列以操纵子的形式组织在一起 操纵子结构是原核生物基因组的一个突出的结构特点。
LacZ (?半乳糖苷酶)( 3510bp
LacY (?半乳糖苷通透酶)( 780bp
LacA (?半乳糖乙酰酶)( 825bp
启动子 (P)( ?TGTTGACATTT?ATTTGTTATAATG ?CAT? 6~9bp 4~7bp
操纵基因 (O)(
5?
3?
乳糖操纵子
调节基因(R)( 1040bp
结构基因
一、原核生物基因组
1.基因组通常仅为一条环状双链DNA分子组成。 基因组DNA虽然与蛋白质结合，但并不形成染色体结构，基因组中的一条环状DNA分子只有一个复制起始点。 2.结构基因与调控序列以操纵子的形式组织在一起 操纵子结构是原核生物基因组的一个突出的结构特点。 3.基因组中重复序列很少。 大多数原核生物基因组没有高拷贝数的全基因组范围的重复序列。 4.结构基因多为单拷贝
5.基因是连续的 无内含子，转录后无需剪切 6.编码序列一般不会重叠 只有少数基因存在重叠 7.编码区在基因组中所占的比例远远大于真核生物基因组而小于病毒基因组 编码区所占比例为50%，非编码区主要是一些调控序列。 8.细菌基因组中存在可移动DNA序列 可移动的DNA序列包括插入序列和转座子。
二、真核生物基因组
1.真核生物基因组DNA都是双链线状且往往不是一条 2.大多数真核生物的结构基因为断裂基因，并受一系列顺式作用原件的调控
(Gp:) 编码区
(Gp:) 非编码区
(Gp:) 非编码区
二、真核生物基因组
1.真核生物基因组DNA都是双链线状且往往不是一条 2.大多数真核生物的结构基因为断裂基因，并受一系列顺式作用原件的调控 3.结构基因的转录产物为单顺反子 单顺反子是指一分子的mRNA只能翻译成一种蛋白质，存在不同剪切机制，转录的最终产物可以不同。 4.真核生物基因组内非编码的序列远远多于编码区 非编码的序列占90%
5.真核生物基因组中含有大量重复序列和基因家族 人类基因组中，重复序列可占35%左右。 6.真核基因组DNA的末端都有一种称为端粒的特殊结构 以线性染色体形式存在的真核基因组DNA的末端都有一种特殊的结构，具有短而简单的短串联重复序列，称为端粒，是一段DNA和蛋白质形成的复合体，仅在真核细胞染色体末端存在。 7.真核生物基因组中也存在一些可移动的遗传因子 8.真核生物基因组还包括细胞器基因组
(二)人类基因组
DNA
1.人类基因组中的基因数量及分布 人类基因组包括22条常染色体和两条性染色体上的全部遗传物质。估计有约2-3万个基因，约有30亿碱基对组成。 人类基因在染色体上不是均匀分布的，每个染色体都有不同的基因丰富区和基因较少区。
人类染色体上基因数量分布
2.人类基因组中的重复序列
真核生物基因组中含有大量重复序列。 一般根据碱基序列重复出现的程度，将基因组中DNA序列分为高度重复序列，中度重复序列，单拷贝序列。
(1)高度重复顺序
特点：由很短的碱基序列组成，长度2～200bp，重复次数106 ～ 108。一般占DNA碱基对的10% ～ 30%。由一些短的DNA序列呈串联重复排列。
①卫星DNA
DNA在CsCl密度梯度离心中，由于GC的含量少于AT，当重复序列的GC与AT的比率有差异时，可在DNA主峰旁形成卫星DNA。卫星DNA构成着丝粒，端粒和Y染色体长臂上的异染色质区。称为卫星DNA。
②反向重复顺序
是两个顺序相同的互补拷贝在同一条DNA链上反向排列而成的，形成链内碱基配对，形成发夹结构。
(2)中度重复顺序
特点：在长度和拷贝数目上有很大差别。 10～105 ,300～7000bp，占基因组12%。 有些中度重复序列DNA具有编码功能，如编码rRNA和tRNA以及组蛋白的基因,大多数无编码功能，主要是一些分散重复DNA序列。
①短分散元件(SINE) 长度300～500bp，散在分布在基因组中，拷贝数目可达到105以上。 如Alu家族,人基因组中大量分散存在,约有50万～70万份拷贝，相当于平均4kb就有一个Alu序列。 ②长分散元件(LINE) 长度35000～5000bp，重复次数为 102～104 。 它们以不同的量分散在整个基因组的不同部位。
(3)单一序列
单一序列是单拷贝或很少几次的序列，一般800～1000bp组成。占基因组50%～80%。 其中有部分是构成编码细胞中的蛋白质的基因(结构基因)。
3.基因家族
基因家族 是指核苷酸序列或编码产物的结构具有一定程度同源性，且功能相关的一组基因。同一个家族的基因成员是由同一祖先基因进化而来(经过重复和变异)。 根据基因家族内各成员同源程度及家族成员的功能特点，将基因家族分为以下几种主要类型：
(1)核酸序列相同或几乎相同 有两种存在形式： 一类是一个基因的多次拷贝成簇排列在同一条染色体上，形成一个基因簇，如rRNA基因。 另一类是一个多基因家族中的不同成员成簇分布于几条不同的染色体上，这些成员的序列虽然有些不同，但是编码一组关系密切的蛋白质。如珠蛋白基因家族由α 和β 珠蛋白基因簇组成。
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(2)核酸序列高度同源
如人类生长激素基因家族包括3种，人生长激素基因(hGH)，人胎盘促乳素(hCS)和催乳素基因。三者之间同源性很高，尤其是hGH 和hCS之间，mRNA序列有92%的同源性，说明来自一个共同的祖先基因，但是3种基因并不都排列在一起。
(3)超基因家族
超基因家族是指一群结构相关的基因，尽管它们现在的功能可能不同，但是可能来源于共同祖先。 人体基因组中有几个大的基因簇，它们位于特殊的染色体区域，在一个基因簇内含有几百个功能相关的基因。最经典的是免疫球蛋白超基因家族。
(4)假基因
在多基因家族中，某些成员不产生有功能的基因产物，这类基因成为假基因。 假基因的核苷酸顺序与相应的活性基因极为相似，但不能表达，不具有正常功能。 它们与有功能的基因有同源性，起初可能是有功能的基因，以后由于发生突变，失去了活性，变成了无功能的基因。
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4.线粒体基因组
一个细胞可以有数百至数千个线粒体，每个线粒体内含2-10个线粒体DNA。mtDNA是独立于核染色体的基因组，也是人类基因组的重要组成部分。 人类mtDNA全长16 569bp，除与复制与转录有关的一小段D环区外，几乎不含非编码区，无内含子，各基因之间排列紧凑，部分区域还出现基因重叠。
第三节 基因组学
基因组学 是从基因组整体层次上系统地研究各生物种群基因组的结构和功能及相互关系的学科。 根据研究重点的不同，基因组学可分为结构基因组学和功能基因组学， 根据研究对象的不同， 基因组学可分为疾病基因组学，比较基因组学，药物基因组学和环境基因组学等。
(一)结构基因组学
结构基因组学是以全基因组测序为目标，确定基因组的组织结构、基因组成及基因定位的基因组学的一个分支。 它代表基因组分析的早期阶段，以建立具有高分辨率的生物体基因组的遗传图谱、物理图谱、序列图谱及转录图谱为主要目的，即以全基因组测序为目标的基因组研究，弄清楚基因组中全部基因的位置和结构。
人类基因组计划是以揭示人类基因组30亿个碱基对并识别其中3万~4万基因为目标的计划。 研究目标是从整体上阐明人类遗传信息的组成和表达，为人类遗传多样性的研究提供基本数据，揭示人类遗传病的致病基因或疾病易感基因，建立对各种基因病的诊治方法，从而推动整个生命科学和医学的发展。 人类基因组计划从1990年正式启动。由美、英、日、法、德、中等国参与。
研究成果
1、2003年“人类基因组计划”已完成了30亿个碱基对的测序工作; 2、构建了人类基因组的四张图谱，即遗传图、物理图、转录图和序列图;
遗传图 (连锁图)：指基因或DNA标志在染色体上的相对位置与遗传距离。是阐明各基因之间的连锁关系和染色体定位的图谱。两个基因间的距离越远，发生重组的可能性越高。 物理图：指DNA序列上两点间的实际距离，是以DNA片段核苷酸数目的多少表示。是阐明了基因间的精确距离的图谱。
转录图(表达图)：是染色体DNA的某一区域内所有可转录序列的分布图，是基因图的雏形。是指可表达的基因在染色体上的精确定位，并且确定了各表达基因之间的距离的一种物理图谱。 序列图：即分子水平的物理图谱，它是以某一染色体上所含的全部碱基顺序绘制的图谱。不仅包括可转录顺序，而且也包括非转录顺序。
3、确定了人类DNA的全部核苷酸序列并定位全部基因(结构基因组学)。
现在已进入了后基因组时代
(二)功能基因组学
功能基因组学又往往被称为后基因组学，它利用结构基因组所提供的信息和产物，发展和应用新的实验手段，通过在基因组或系统水平上全面分析基因的功能，使得生物学研究从对单一基因或蛋白质的研究转向多个基因或蛋白质同时进行系统的研究。 这是在基因组静态的碱基序列弄清楚之后转入对基因组动态的生物学功能学研究。研究内容包括基因功能发现、基因表达分析及突变检测。
(三)比较基因组学 是对不同物种的基因组及其表达产物进行比较研究的学科。
各种模式生物基因组序列的比较
(四)药物基因组学
是研究药物及化学物质引起机体反应上的遗传差异，即药物多态性的学科，以便能更安全有效的使用药物，和发现新的药物。 根据每个人DNA 序列的差异, 可了解不同个体对疾病的抵抗力, 依照每个人的基因特点“对因下药”, 这便是21 世纪的医学──个体化医学。
(五)疾病基因组学
主要任务是分离重要疾病的致病基因与相关基因，并确定其致病机制。 1.肿瘤癌基因和抑癌基因的定位与克隆; 2.单基因病致病基因的定位与克隆; 3.多基因病数量性状基因座(QTL)的定位与克隆。
二、人类基因组计划
人类基因组计划(HGP)：以人体内全部基因为研究对象，在全基因背景下和整体水平研究人类全部遗传信息的组成、基因的结构、位置、功能和表达调控方式。探讨人类遗传与变异的奥秘，解读各种生命现象的本质， 进而阐明基因与疾病之间相互关系。
HGP的 历史回顾
1984.12 犹他州阿尔塔组织会议，初步研讨测定人类整个基 因组DNA序列的意义 1985 Dulbecco在《Science》撰文 “肿瘤研究的转折点:人 类基因组的测序” 美国能源部(DOE)提出“人类基因组计划”草案 1987 美国能源部和国家卫生研究院(NIH)联合为“人类 基因组计划”下拨启动经费约550万美元 1989 美国成立“国家人类基因组研究中心”，Watson担任 第一任主任 1990.10 经美国国会批准，人类基因组计划正式启动
James Watson
Walter Gilbert
第一个自由生物体流感嗜血菌(H. inf)的全基因组测序完成 1996 完成人类基因组计划的遗传作图 启动模式生物基因组计划
H.inf全基因组
Saccharomyces cerevisiae 酿酒酵母
Caenorhabditis elegans 秀丽线虫
1997 大肠杆菌(E.coli)全基因组测序完成 1998 完成人类基因组计划的物理作图 开始人类基因组的大规模测序 Celera公司加入，与公共领域竞争 启动水稻基因组计划 1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度
大肠杆菌及其全基因组
水稻基因组计划
1999.7 第5届国际公共领域人类基因组测序会议，加快测序速度 2000 Celera公司宣布完成果蝇基因组测序 国际公共领域宣布完成第一个植物基因组——拟南芥全基 因组的测序工作 2000.6.26 公共领域和Celera公司同时宣布完成人类基因组工作草图 2001.2.15 《Nature》刊文发表国际公共领域结果 2001.2.16 《Science》刊文发表Celera公司及其合作者结果
Drosophila melanogaster 果蝇
Arabidopsis thaliana 拟南芥
作业与思考
1.原核生物基因组特点? 2.真核生物基因组特点? 3.简述真核生物基因的分类、结构和功能?
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Thanks
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