急性移植物抗宿主病的防治.ppt

　　急性移植物抗宿主病的防治

　　2019年9月

　　急性GVHD的防治

　　一般概念及发病机制 影响因素 诊断与鉴别诊断 预防 一线治疗及疗效判定 二线治疗

　　HLA配型与急性GVHD的发生

　　0

　　20

　　40

　　60

　　80

　　100

　　% Grades 2-4 GVHD

　　HLA-identical related

　　1-Ag-mismatchedrelated

　　2/3-Ag-mismatchedrelated

　　HLA-matchedunrelated

　　1-Ag-mismatchedunrelated

　　Adapted from Szydlo R, J Clin Oncol 2019

　　Causes of Death after Transplants performed in2019-2009 (CIBMTR)

　　(Gp:) Unrelated Donor

　　(Gp:) Infection (16%)

　　(Gp:) Other (29%)

　　(Gp:) OrganFailure (6%)

　　(Gp:) Primary Disease (33%)

　　(Gp:) New Malignancy (1%)

　　(Gp:) GVHD (15%)

　　SUM-WW11_17.ppt

　　(Gp:) HLA-identical Sibling

　　(Gp:) Infection (12%)

　　(Gp:) Other (21%)

　　(Gp:) Primary Disease (47%)

　　(Gp:) GVHD (14%)

　　(Gp:) Organ Failure (4%)

　　(Gp:) New Malignancy (1%)

　　GVHD发生的条件

　　移植物必须含有免疫活性细胞 受者必须表达供者没有的组织相容性抗原(主要或次要) 受者必须无力发动摧毁植入细胞的相关反应

　　(Billingham，1966)

　　GVHD的遗传学基础

　　主要组织相容性抗原(MHC) 次要组织相容性抗原 (MiHA) 其它非HLA基因 KIR遗传多态性 细胞因子基因多态性

　　GVHD病理生理学的三个动因

　　GVHD是供者淋巴细胞对所遇到的来自宿主的“异物”作出的正常反应，是一种过度的生理炎症反应 在Allo-HSCT中，供者淋巴细胞被输入一个已有严重损害的宿主体内。基础疾病、移植前感染、预处理，均使内皮细胞、上皮细胞发生了炎症前改变 GVHD的靶器官皮肤、肠道和肝脏(肺、骨髓、…)均广泛暴露在细菌内毒素和细胞炎性分子之中，这些物质可触发并放大局部炎症

　　急性GVHD病理生理学：三个阶段

　　细胞因子网络失调学说 组织损伤 宿主细胞分泌炎性因子 抗原递呈 供者T细胞激活、增殖、分泌 ↓ “细胞因子风暴” ↑ 效应阶段 急性GVHD靶器官和组织损害

　　Pathophysiology of acute graft-versus-host disease

　　主要靶器官

　　经典靶器官 皮肤 肝脏 肠道 其他靶器官? 肺 骨髓 ……

　　HSC, HPC? Cytokines? Niche? Osteoblasts vascular endothelial precucers Other

　　Bone Marrow aGVHD

　　Shono et al. Blood, 2019 115: 5401-5411

　　Suppression of Hematopoiesis Cytopenia Delayed Immune recovery Anemia Sever infection Bleeding

　　Complications

　　GVHD Targets: Bone marrow?

　　重度aGVHD患者多出现一系、两系甚至全血细胞减少，对造血刺激因子治疗反应欠佳，治疗上依赖成分输血。 aGVHD是造血功能低下的主要危险因素，血小板减少是影响预后的因素之一。

　　aGVHD合并造血抑制者预后差

　　(Gp:) No GVHD

　　(Gp:) GVHD

　　(Gp:) Bicytopenia

　　(Gp:) Pancytopenia

　　(Gp:) Cytopenia (one lineage)

　　(Gp:) 11.25%

　　(Gp:) 32.43%

　　(Gp:) 39.28%

　　(Gp:) 68.93%

　　(Gp:) 35.62%

　　(Gp:) Non Relapse Mortality %

　　(Gp:) GVHD

　　(Gp:) Cytopenia (one lineage)

　　(Gp:) Bicytopenia

　　(Gp:) Pancytopenia

　　(Gp:) Incidence %

　　(Gp:) 36.5%

　　(Gp:) 27%

　　(Gp:) 11.2%

　　(Gp:) Leukocytes

　　(Gp:) Platelets

　　(Gp:) Non Relapse Mortality %

　　(Gp:) 15.3%

　　(Gp:) 42.6%

　　15

　　The role of donor derived CD4 + and CD8 + cells in the development of cGVHD

　　cGVHD in murine models is more donor T cell dose and survival time dependent HD donor CD4+ cells are more potent in induction of aGVHD, LD donor CD8+ T cells are more potent in induction of cGVHD Donor CD8+ cells in transplants are sufficient to induce aGVHD, the subsequent development of cGVHD requires help from de novo-generated donor-derived T cells developing in the GVHD damaged thymus de novo-generated donor-derived CD4+ T cells but not CD8+ T cells can mediate thymic damage and cGVHD development Damage to mTECs by donor CD8+ T cells leads to defective negative selection of de novo-generated autoreactive T cells early after HCT

　　Wu Tao, et al. JI 2019

　　急性GVHD的危险因素

　　供者方面因素受者方面因素

　　供者方面因素

　　HLA相合的程度(亲缘/无关)：主要组织相容性抗原不合，且差异越大，急性GVHD的发生率越高。 性别不同(女性→男性)：H-y抗原差异性可能是女性供者男性受者移植后多见较严重GVHD的主要原因。 有妊娠(流产)史或输血的女供男性，急性GVHD发生率较高，妊娠或输血通过异基因抗原使女性供者致敏。 干细胞来源：急性GVHD发生程度从强至弱： 外周血移植﹥骨髓移植﹥脐血移植。

　　受者方面因素

　　年龄因素：受者年龄(包括供者年龄)越大，GVHD的发生率增加 感染因素：感染可触发GVHD，细菌和疱疹类病毒(尤其是CMV)抗原和HLA可能有交叉反应，受感染细胞可更强地表达HLA抗原 输血因素：受者移植前反复多次输血，急性GVHD风险增加 预处理方案：增强预处理的强度(特别是TBI)，急性GVHD发生率增高 GVHD的预防：预防方案、药物种类及用药剂量均对GVHD有影响

　　预防GVHD

　　清髓性预处理 标准预防: CsA +短程MTX, 他克莫司+ MTX与其等效 ATG可包括在无关供者移植的预防方案中，可减少无关供者移植的cGVHD发生率、提高QOL

　　EBMT–ELN recommendations， 2019

　　预防GVHD—RIC

　　标准预防方案为CsA和MMF。 ATG可减少无关供者移植后cGVHD、提高QOL。故可列入其预防方案，剂量和用法同清髓性预处理 CsA：可予静注或口服，剂量与清髓性移植相同。口服剂量为 12?mg/kg/day，–1d开始，分2次, 1/12h。其余与清髓移植相同。 MMF：剂量为30mg/kg/d，分两次口服，+1d起，剂量据毒性调整。同胞移植应用1月，无关的或不匹配供体移植应用3个月。难治复发者可提早减量停药。

　　EBMT–ELN recommendations， 2019

　　22

　　预防GVHD的免疫抑制药物

　　APC

　　T naive

　　Ag

　　IL-1, TNF

　　Apoptosis

　　Ag processing/presentation Thalidomide, Chloroquine, Tresperimus

　　T-cell receptor ATG, OKT3， Visilizumab(抗CD3)

　　Co-stimulation ATG, CTLA4-Ig, anti-CD40/CD40L

　　Early activation Cyclosporine, Tacrolimus

　　Late activation Sirolimus, Leflunomide

　　IL-2 receptor Daclizumab, Basiliximab

　　Cell cycle Methotrexate, Mycophenolate

　　Cytokines Methotrexate, Mycophenolate, anti-TNF

　　Apoptosis  ATG, Campath-1(anti-CD52)

　　IL-2r

　　IL-2

　　?

　　?

　　?

　　?

　　?

　　?

　　?

　　?

　　?

　　Infliximab

　　体外或体内T细胞去除(TCD)

　　体外TCD：成熟的T淋巴细胞在急性GVHD的发生中起重要作用，采用不同的方法去除T细胞后能有效地预防GVHD，但要注意在降低了GVHD的同时移植物排斥率和白血病复发率上升。 体内TCD：使用ATG或抗CD25单克隆抗体，通常用于无关供体移植或HLA单倍体相合移植GVHD的预防。但要注意免疫抑制剂有时可导致严重感染的发生。

　　诊断与预后标志物

　　1、IL2Rα、TNFR1、 HGF、IL8 2、弹力素(Elafin)，一种有抗菌作用的蛋白酶，可以作为皮肤GVHD的血浆标志物 3、再生胰岛衍生蛋白3α(REG3α)，小肠内一种抗细菌蛋白，可作为肠道GVHD的标志物，可鉴别感染、预处理毒副作用，并且可以预测对激素的治疗反应，血浆浓度高提示激素耐药。

　　Andrew C.Harris. British J of Haematology. 160, 288–302 (2019)

　　Plasma protein

　　急性GVHD临床表现

　　发生率：约40%(10%-80%) 发生时间：通常在移植后100天内 发生主要靶器官：皮肤(81%)、肝脏(54%) 、胃肠道(50%) 其他表现：发热和造血功能不良等

　　主要靶器官表现

　　主要靶器官aGVHD的分期

　　五、急性GVHD诊断及分度

　　急性GVHD的鉴别诊断

　　药物副作用 感染性疾病

　　急性GVHD的治疗

　　急性GVHD的治疗指征: 常定为Ⅱ度GVHD，但需全面考虑病情;通常认为当皮疹面积≥50%，或有肝脏、胃肠损害持续48小时或在24h内迅速进展，就应开始GVHD治疗。

　　甲基强的松龙(MP): MP是治疗急性GVHD的常用药物，治疗剂量从1mg-20mg(kg·d)均有使用，临床多采用2mg(kg·d)剂量并分次(1次/6h-12h)给予;通常与CsA联用。

　　一线治疗

　　MP 2mg/kg/d与 MP 10mg/kg/d治疗aGVHD，两者实际生存率无明显差异

　　一线治疗MP如何减药

　　H. Joachim Deeg. BLOOD, 2019,109:4119-4226

　　治疗有反应：5天后剂量减半至1mg/kg;1mg/kg之后减药：10-30天减半 治疗无反应：二线治疗

　　一线治疗—激素如何减量

　　用多长时间可以完成减量? 一项研究：30例aGVHD经强的松60mg/m2治疗14天，随机分配到“短”或“长”周期减量组 短者用86天完成减量，强的松总量2,275 mg/m2 长者用147天完成减量 ，总剂量为6300 mg/m2 二组GVHD缓解的中位时间分为42天和30天(P<0.01) 二组在减量中GVHD加重比率、cGVHD、感染和非感染性激素相关并发症、前6个月住院天数及6个月生存率均相似

　　ASBMT recommendations，2019

　　一线治疗—激素如何减量

　　激素减量的最佳速率尚未确定 减量过快aGVHD症状可能加重或复发 减量过慢可能增加激素相关毒副作用 在一个近3倍范围的总激素剂量并未影响结果 减量应在GVHD表现明显改善后尽快开始 最初减量速率推荐为每3到5天减量0.2 mg/kg/day 当强的松剂量已减到20-30 mg/day后，减量应放缓 最佳的减量策略有待于aGVHD的多中心临床试验，目前正在进行BMT CTN 0302和0802

　　ASBMT recommendations，2019

　　一线治疗—合并用药

　　甲强龙或强的松单独使用，仍然是aGVHD标准的一线治疗 激素结合其他免疫抑制剂的应用，生存和疗效数据均不支持需要合并用药 多药联合治疗应限于精心设计的II期或III期研究 目前缺乏可靠的预后因素，无法准确地识别高风险的需要合并用药的aGVHD病人

　　ASBMT recommendations，2019

　　二线治疗

　　一线治疗失败定义： 激素治疗3d后GVHD仍进展; 7d后临床症状无改善; 14d治疗后仅见部分反应。

　　疗效评估

　　皮肤病变： 好转：皮疹面积减少≥25% 进展：皮疹面积增加≥25% 肝脏病变 好转：血清胆红素基线值2-4 mg/dl，降到< 2 mg/dl;基线值4-8 mg/dl，降低> 2 mg/dl;基线值>8 mg/dl，降低>25% 进展：血清胆红素基线值<8 mg/dl者, 增加≥ 2 mg/dl; 胆红素基线值≥ 8 mg/dl者, 增加≥ 25%; 肠道病变 好转：腹泻消失，或三日平均腹泻量减少≥ 500毫升，有痉挛和出血者消失;腹泻量<500毫升者，痉挛和出血改善即认为是好转，但腹泻量≥ 500毫升者，如果腹泻体积不变，不算好转 进展：三日平均腹泻量增加500毫升以上，或出现新的痉挛或出血 应注意排除混入的尿量;血小板计数和进食或止泻药物的应用可能影响出血、腹泻量

　　二线治疗

　　抗CD25单抗: 及时应用可阻断级联免疫反应，减轻或控制急性GVHD的发展。患者在GVHD预防方案中未使用者可考虑加用。 赛尼哌：剂量为1mg/kg, 静脉滴注,在第1、4、8、15、22天给药。 舒莱：剂量为 20mg/d,第1、4天给药，随后每周1次，可连用4-5次。

　　Rao K. J. Pediatr. Hematol. Oncol. 31(6), 456–461 (2009) Rager A. Bone Marrow Transplant. 46(3), 430–435 (2019)

　　支持治疗

　　胃肠道休息，肠外高营养、补充肠道丢失的液体、血制品应用、适当止痛、处理腹泻、消化道出血、肝功能损害、维持水电解质平衡等。 感染是激素耐药GVHD患者死亡的主要原因，真菌及病毒感染尤为重要，因此在治疗过程中需要加强感染的监测和预防，强调先发治疗。

　　谢谢!