弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗.ppt

　　弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗

　　xx大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 xxx

　　介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤

　　部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL 是暂时的类型不是独立的疾病 形态学处于二者之间的中间状态 Ki-67>95%, CD10+,Bcl-6+，Bcl-2- Myc易位 中大细胞混合存在，核增殖指数很高 WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤” 不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL

　　介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤

　　指纵隔大B和结节硬化型HL 二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤 具有相似的免疫表型和遗传学特征 —B细胞表面抗原丢失 —细胞因子JAK-STAT通路活化 —表达CD30和TRAF1 —NFκB活化 —Tyrosin通路异常活化 这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”

　　不同国家和地区NHL亚型的发病比例

　　弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗

　　根据不同年龄，IPI评分，分低高危组 肿瘤细胞起源：GCB，非GCB 原发部位：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤 重要脏器功能：左室功能不全

　　国际预后指数(IPI)对疗效的影响

　　(Gp:) 26

　　(Gp:) 44

　　(Gp:) 4, 5

　　(Gp:) 高危

　　(Gp:) 43

　　(Gp:) 55

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) 中高危

　　(Gp:) 51

　　(Gp:) 67

　　(Gp:) 2

　　(Gp:) 低中危

　　(Gp:) 73

　　(Gp:) 87

　　(Gp:) 0, 1

　　(Gp:) 低危

　　(Gp:) 5年OS(%)

　　(Gp:) CRR (%)

　　(Gp:) 风险因素数量

　　(Gp:) 不同风险 分组

　　危险因素 年龄>60岁 血清LDH升高 ECOG 2-4分 III-IV期 结外侵犯>1处

　　NEJM 1993; 329:987

　　年龄调整国际预后指数* (aa-IPI)对疗效的影响

　　(Gp:) 32

　　(Gp:) 46

　　(Gp:) 3

　　(Gp:) 高危

　　(Gp:) 46

　　(Gp:) 57

　　(Gp:) 2

　　(Gp:) 中高危

　　(Gp:) 69

　　(Gp:) 78

　　(Gp:) 1

　　(Gp:) 低中危

　　(Gp:) 83

　　(Gp:) 92

　　(Gp:) 0

　　(Gp:) 低危

　　(Gp:) 5年OS (%)

　　(Gp:) CRR (%)

　　(Gp:) 风险因素数量

　　(Gp:) 不同风险 分组

　　危险因素 血清LDH升高 ECOG 2-4分 III-IV期

　　NEJM 1993; 329:987

　　*年龄<60岁适用

　　化疗方案 例数 3年生存(%) 6年OS 致死毒性 DFS OS (%) (%) CHOP 225 41 54 33 1 m-BACOP 223 46 52 36 5 ProMACE/CytoBOM 233 46 52 34 5 MACOP-B 218 41 50 32 6 n=899 前瞻性随机分组研究 Fisher RI，N Engl J Med 1993;328：1002

　　不同化疗方案对Ⅲ、Ⅳ期侵袭性NHL的疗效

　　不同化疗方案的疗效比较

　　100 80 60 40 20 0

　　0 5 10 15

　　CHOP MACOP-B ProMACE-CytaBOM m-BACOD

　　Years

　　Fisher. N Engl J Med 1993;328:1002–6

　　Overall survival (%)

　　年轻低危的DLBCL的治疗选择 aaIPI<2

　　M o n t h s

　　CHOEP

　　CHOP

　　90

　　80

　　70

　　60

　　50

　　40

　　30

　　20

　　10

　　0

　　1.0

　　.9

　　.8

　　.7

　　.6

　　.5

　　.4

　　.3

　　.2

　　.1

　　0,0

　　(n=362)

　　etoposide (n=362) no etoposide (n=348)

　　% event-free

　　CHOEP-21

　　CHOP-21

　　p = 0.004

　　Pfreundschuh et al. Blood 2004

　　DSHNHL NHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS)比较

　　显示CHOEP方案优于CHOP

　　(n=362)

　　(n=348)

　　Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91

　　类CHOP方案?美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :小结

　　美罗华+CHOP治疗初治年轻低危DLBCL 显示生存益处: 不增加化疗毒性 6疗程美罗华+CHOP成为标准方案

　　年轻低危的DLBCL的治疗选择 年轻低危可分两组： 1. IPI=0，无大肿块 2. IPI=1 +/- 大肿块

　　C H O P

　　C H O P

　　C H O P

　　C H O P

　　C H O P

　　C H O P

　　R

　　R

　　R

　　R

　　R

　　R

　　C H O P

　　R

　　C H O P

　　C H O P

　　R

　　R

　　R

　　R

　　预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计

　　C H O P

　　R

　　R

　　Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁

　　d 1

　　d 64

　　d 106

　　方案： 6R-CHOP21 VS 6R-4CHOP14

　　C H O P 21

　　C H O P 21

　　C H O P 21

　　C H O P 21

　　C H O P 21

　　C H O P 21

　　R

　　R

　　R

　　R

　　R

　　R

　　C H O P 14

　　R

　　R

　　R

　　R

　　随机化

　　C H O P 14

　　C H O P 14

　　C H O P 14

　　C H O P 14

　　C H O P 14

　　R

　　R

　　d 1

　　d 105

　　d 1

　　d 75

　　+ / - 放疗 Bulk / E

　　UNFOLDER (21/14) 研究设计

　　+ / - 放疗 Bulk / E

　　IPI=1和/或?大包块“的治疗

　　6R-CHOP21 VS 6R-CHOP14

　　年轻高危的DLBCL的治疗选择 aaIPI ≥ 2

　　CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤

　　德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究:

　　初治侵袭性淋巴瘤 18~60岁 aaIPI：2~3

　　CHOEP-14 ×8 + 6R

　　R

　　MegaCHOEP-21 ×4 +6R

　　CHOEP-14

　　MegaCHOEP-21 ×4

　　随访

　　Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

　　研究结果：

　　已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 72 岁. 中位观察29月.

　　p = 0.211

　　p = 0.05

　　p = 0.142

　　p = 0.119

　　Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

　　老年DLBCL的治疗选择

　　美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 1–5

　　(Gp:) 随 机

　　(Gp:) CHOP-21 x 8 周期 (每3 周)

　　(Gp:) 美罗华 + CHOP-21 x 8周期 (在CHOP疗程的第一天使用)

　　(Gp:) 侵袭性 NHL ( ?85%为DLBCL) II–IV期 60-80 岁 未接受过治疗

　　Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10

　　欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性

　　CHOP?美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计

　　CHOP?美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究) ：评估 (10年随访)

　　Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009)

　　1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者

　　6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外)

　　8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外)

　　6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华

　　8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华

　　DSHNHL 09-19-00

　　RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1) 研究设计

　　美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99

　　DLBCL 的一线治疗-RICOVER60研究6-8疗程 CHOP-14方案?8疗程美罗华治疗老年DLBCL

　　R-CHOP 在OS及EFS方面均显著优于 CHOP 6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和 6x CHOP-14 + 8 x R Vs 8xCHOP-14 + 8 x R OS及EFS均无显著性差异 6x CHOP-14 + 8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案

　　P>0.05

　　P>0.05

　　R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCLLNH03-6B GELA研究

　　DLBCL 60~80岁 aaIPI ≥ 1 n=600

　　R-CHOP14 q2w×8

　　R-CHOP21 q3w×8

　　随机化

　　至少观察1年

　　Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

　　研究结果

　　202 例随机, 201例治疗.中位年龄 72 岁. 中位随访2y.

　　p=NS

　　p=NS

　　p=NS

　　p=NS

　　Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

　　DLBCL: 基因表达与预后

　　根据肿瘤细胞起源不同的预后分组

　　DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估

　　Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.

　　ActivatedB-cell–like

　　Type 3

　　Germinal-centerB-cell–like

　　Overall survival (years)

　　Probability

　　0

　　2

　　4

　　6

　　8

　　10

　　1.0

　　0.5

　　0.0

　　High

　　Level of geneexpression

　　Low

　　(Gp:) Germinal-centerB-cell–like

　　(Gp:) Type 3

　　(Gp:) ActivatedB-cell–like

　　(Gp:) Genes

　　+

　　+

　　+

　　-

　　-

　　-

　　CD10

　　BCL-6

　　MUM1

　　GCB

　　GCB

　　Non-GCB

　　Non-GCB

　　GCB / non-GCB判定方法(免疫组化)

　　Hans CP, Blood, 2004, 103(1): 275-282

　　不同原发部位DLBCL的特殊处理 原发乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤，结外受累部位≥ 2个，强调中枢神经系统MTX 和/或 Ara-C 预防性注射 原发性纵隔DLBCL

　　脏器功能不全的DLBCL治疗的选择