氨基糖苷类抗生素和多粘菌素药理特点及作用.ppt

　　氨基糖苷类抗生素和多粘菌素药理特点及作用

　　一、氨基苷类抗生素的共性 二、各种氨基苷类抗生素药理特点及应用 三、多粘菌素类

　　分 类

　　天然来源 来自链霉菌：链霉素，卡那霉素，妥布霉素 来自小单胞菌：庆大霉素，西索米星 半合成 阿米卡星，奈替米星，异帕米星，卡那霉素B

　　氨基糖苷类抗生素分类

　　第一代：卡那霉素、链霉素、新霉素;含完全羟基化;对需氧G-杆菌和粟粒性结核显著疗效;假单孢菌无效，有多重耐药，严重耳毒和肾毒。 第二代：庆大霉素、小诺米星;含有脱氧氨基糖对假单孢菌有抑杀能力;抗菌谱更广，对耐药菌也有抑杀作用。 第三代：奈替米星和阿米卡星;耐钝化酶，对MRSA也有效，耳毒、肾毒低。

　　【体内过程】 强极性化合物(碱性抗生素)，脂溶性小，胃肠道不吸收或 极少吸收(<1%)。 除链霉素外，与血浆蛋白很少结合(<10%) 。 主要分布于细胞外液，肺和脑脊液很少。 消除t1/2平均可达112～693小时。 肾脏皮质内药物浓度可超过血药浓度10～50倍，肾毒性越大 可进入内耳外淋巴液，浓度与用药量成正比，其t1/2较血浆t1/2长5～6倍。当肾功能减退(无尿)时其浓度与t1/2均明显增加。 氨基糖苷类在体内不被代谢，约90%以原形经肾小球过滤排出，尿药浓度极高，约为血浆峰浓度的25～100倍。

　　【抗菌谱】 ? ? 各种需氧革兰阴性菌如大肠杆菌、克雷伯菌属、肠 杆菌属、变形杆菌属等具高度抗菌活性。 沙雷菌属、产碱杆菌属、布氏杆菌、沙门菌、痢疾杆 菌、 嗜血杆菌及分枝杆菌也具有抗菌作用。 ??? 铜绿假单胞菌菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素 敏感，其中以妥布霉素为最强。 ???? 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星

　　1 带阳离子的氨基糖苷类抗生素与菌外膜阴离子快速结合，并聚集，然后以细菌呼吸链中的辅酶Q为载体，跨膜进入菌体，与核蛋白体30S亚基不可逆地结合，干扰蛋白质合成的“翻译过程; 静止期杀菌 2 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡

　　抗菌作用机理

　　抗菌机制 ：影响蛋白质合成的许多环节： 1 Initiation: 起始阶段，抑制70S始动复合物的形成， Elongation：选择性地与30S亚基上靶蛋白结合，使mRNA上的密码错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成; 3 Termination：阻碍终止因子(R)与核蛋白体A位结合，使已合成的肽链不能释放并阻止70S核蛋白体的解离，最终造成菌体内核蛋白体的耗竭。 杀菌特点： 1 抗生素后效应 PAE;每日一次给药与多次给药相当 2 浓度依赖性杀菌;碱性环境抗菌作用强 3 初次接触效应，初次接触比多次接触杀菌作用强

　　【不良反应】 1. 耳毒性Ototoxicity destruction of sensory cells in the cochlea and vestibular apparatus 　一为前庭功能损害 新霉素(已少用)>卡那霉素>链霉素>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>奈替米星。 另一为耳蜗神经损害 新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>庆大霉素>妥布霉素>链霉素。国内对1039例聋哑患者的调查结果表明，因应用氨基糖苷类药物引起的占59.5%。 2. 肾毒性Nephrotoxicity proximal tubular cell damage 主要损害近曲小管上皮细胞，但不影响肾小球 新霉素>卡那霉素>妥布霉素>链霉素，奈替米星肾毒性很低。 3. 神经肌肉阻断作用　neuromuscular paralysis当出现神经肌肉麻痹时，可用钙剂或新斯的明治疗。 4. 过敏反应　氨基糖苷类可以引起嗜酸粒细胞增多，各种皮疹，发热等过敏症状，也可引起严重过敏休克，尤其是链霉素引起的过敏休克发生率仅次于青霉素G，应引起警惕。

　　耳毒性：氨基糖苷类阻碍耳蜗柯蒂器毛细胞与前庭感觉细胞糖代谢和能量利用，使细胞膜Na+-K+-ATP酶功能障碍，毛细胞受损，导致听力损害，平衡失调和视动协调障碍。 肾毒性：氨基糖苷类经肾小球滤过，但不从肾小管排泄，可在肾皮质组织内高浓度聚集，可引起近曲小管上皮溶酶体破裂，线粒体损害，钙调节转运受阻，轻者可引起肾小管肿胀，导致肾小管坏死。 神经肌肉阻滞作用：氨基糖苷类与突触前膜钙结合部位结合，阻止乙酰胆碱的释放，可引起神经肌肉接头的传递阻滞，可由此发生呼吸肌麻痹而窒息死亡。

　　Aminoglycoside uptake into renal tubule cells and the inner ear appears to be saturated at relatively low serum levels, suggesting that higher peaks do not necessarily result in a greater risk of toxicity. The conclusion that the pulse dosing of aminoglycosides is safer is inevitable. The main objectives of the pulse dosing strategy are to: achieve a high aminoglycoside peak (>10 x MIC) to maximize efficacy. allow a drug-free interval of 3 - 5 hours to minimize toxicity and permit the reversal of the adaptive post-exposure resistance.

　　? ??耐药性 主要是细菌通过质粒传导产生钝化酶而形成的。 已知的钝化酶有乙酰转移酶、核苷转移酶和磷酸转移酶，各分别作用于相关碳原子上的NH2或OH基团，使之生成无效物。 一种药物能被一种或多种酶钝化，而几种氨基糖苷类药物也能被一种酶所钝化。 因此，在不同的氨基糖苷类药物间存在着不完全的交叉耐药性。 产生钝化酶的质粒(或DNA片段)可通过接合方式在细菌细胞间转移，使原来不耐药的细菌细胞产生耐药性。? ?

　　链霉素(streptomycin) 1942年Waksman从放线菌中分离出了链霉素并开发成为在临床使用的第二个抗生素。给当时被认为不治之病的结核病人带来福音。 链霉素对多数革兰阴性菌有强大抗菌作用，但因毒性与耐药性问题，限制了它的临床应用。 目前临床主要用于：①鼠疫与兔热病，对此链霉素是首选药; ②布氏杆菌病，链霉素与四环素合用也有满意的效果; ③感染性心内膜炎，对草绿色链球菌引起者，以青霉素合并链霉素为首选; ④结核病，链霉素为最早的抗结核药，现仍有应用，但必须与其他抗结核药联合应用，以延缓耐药性的发生; 链霉素治疗时常可出现头痛、头晕、呕吐、耳鸣、平衡失调和眼球震颤。多是可逆的。严重者可致永久性耳聋。对肾脏的毒性为氨基苷类中最轻者，但肾功能不全者仍应慎用。

　　庆大霉素(gentamicin) Weinstein于1963年发现，目前临床最为常用的广谱氨基苷类。 庆大霉素广泛用于治疗敏感菌的感染： ①严重革兰阴性杆菌的感染如败血症、骨髓炎、肺炎、腹膜感染、脑膜炎等、庆大霉素是首选药; ②铜绿假单胞菌感染，庆大霉素常与羧苄西林合用可获协同作用，但两药不可同时混合滴注，因后者可使本药的活力降低; ③病因未明的革兰阴性杆菌混合感染，庆大霉素与广谱半合成青霉素类(羧苄西林或哌拉西林等)或头孢菌素联合应用可以提高疗效; ④与青霉素联合治疗肠球菌心内膜炎;与羧苄西林、氯霉素联合治疗革兰阴性杆菌心内膜炎; ⑤庆大霉素口服可用于肠道感染或肠道术前准备; ⑥庆大霉素局部用于皮肤、粘膜表面感染、眼、耳、鼻部感染，但因可致光敏感反应，大面积应用易致吸收毒性，故少作局部应用。

　　庆大霉素内耳毒性药理作用机制多认为是： 作用部位：内耳感觉上皮细胞膜和线粒体 结果：毛细胞的蛋白质合成障碍，同时影响细胞内糖代谢的糖元储存，改变细胞内酶活性和离子浓度，毛细胞内环境紊乱，细胞各方面代谢障碍，致细胞变性、坏死，导致前庭和耳蜗功能损害。 庆大霉素内耳毒性作用，一直是药物致聋防治的重点、难点。 庆大霉素可同时侵犯前庭和耳蜗，对前庭损害更严重。 庆大霉素除破坏前庭感受器外，还可损伤或干扰前庭系统暗细胞功能，减少内淋巴分泌。 用于治疗梅尼埃病提供了破坏前庭兴奋、抑制内淋巴分泌的理论依据。

　　梅尼埃病是1861年法国医生Meniere首次描述 临床特点是发作性眩晕、耳鸣、波动性耳毒、耳胀满感。 大多数学者认为膜迷路积水和内淋巴生成过多及吸收障碍有关。 1948年Fowler[3]首次报告了链霉素肌注，利用其内耳毒性作用治疗双耳梅尼埃病患者，从此开始了利用氨基苷类抗生素耳毒作用的药理特性治疗梅尼埃病的探索。最初的临床应用因患者出现严重的听力下降、共济失调，后遗振动性幻觉等严重的副作用，故未受到专业人士的重视。 直到1978年Beck等[4]报告用鼓室内注射庆大霉素治疗单侧梅尼埃病，20多年来，目前庆大霉素治疗梅尼埃病又称“化学性迷路切除术”，为治疗难治性梅尼埃病提供了一个很有前景的方法。

　　3 卡那霉素(kanamycin)由链丝菌培养液获得。 其抗菌谱与链霉素相似，但稍强，对多数常见的革兰阴性菌及结核菌有效，但对绿脓杆菌无效。 卡那霉素由于毒性及耐药菌较多见，其在临床应用已为庆大霉素等其他氨基苷类药所取代。 4. 妥布霉素(tobramycin)由链丝菌培养液提得，卡那霉素B脱氧 抗菌作用与庆大霉素相似，对绿脓杆菌作用较庆大霉素强2～4倍 对肺炎杆菌、肠杆菌属与变形杆菌属的作用较庆大霉素略强; 但对沙雷菌和沙门菌的作用略差。 妥布霉素与庆大霉素相同，主要用于各种严重的革兰阴性杆菌感染，但一般不作为首选药。对绿脓杆菌感染或需较长时间用药者，如感染性心内膜炎，以选用妥布霉素为宜。 妥布霉素的耳毒性较庆大霉素略低，但仍应警惕。

　　5 阿米卡星(amikacin) 丁胺卡那霉素，其抗菌谱为本类药物中最宽的。 突出优点：对许多肠道革兰阴性菌和绿脓杆菌所产生的钝化酶稳定，与羧苄西林或头孢噻吩合用。 连续静脉滴注治疗中性粒细胞减少或其他免疫缺陷者感染，阿米卡星仅可为革兰阴性菌所产生的一种乙酰转移酶AAC(b‘)所钝化而耐药 由于细胞壁屏障作用，致使药物不能有效渗入细菌体也可导致耐药株产生。 6.奈替米星(netilmicin) 新型氨基苷类抗生素。 像阿米卡星不被大多数钝化酶灭活 对一些革兰阴性杆菌较强抗菌活性 对某些耐其他氨基糖苷类的革兰阴性杆菌及耐青霉素类的金葡菌也有效。 奈替米星的耳、肾毒性是氨基苷类抗生素中最低者。

　　7.西索米星(sisomicin) 由小单孢菌发酵液中获得 抗绿脓杆菌作用比庆大霉素强两倍 对金葡菌、克雷伯菌属、球菌属、大肠杆菌、变形杆菌和化脓性球菌也有良效。 毒性约比庆大霉素大两倍。 8.新霉素(neomycin) 抗菌谱似卡那霉素。 毒性比卡那霉素大，易引起永久性耳聋和肾损害， 口服很少吸收，毒性较小，可用于肠道感染和肠道消毒。 局部外用治疗皮肤粘膜浅表感染。

　　药物相互作用 氨基苷类与两性霉素、杆菌肽、头孢噻吩、多粘菌素或万 古霉素合用能增加肾脏毒性。 呋塞米(速尿)、利尿酸及甘露醇等能增加氨基苷类的耳 毒性。 苯海拉明、等抗组胺药可掩盖氨基苷类的耳毒性。 氨基苷类能增强骨骼肌松弛药及全身麻醉药引起的肌肉松 弛作用，可导致呼吸抑制。

　　第四十章 抗病毒药

　　1.根据病毒核酸基因分： DNA 病毒(乙肝)和RNA 病毒(HIV,SARS)2.以引起疾病的流行病学和临床特点分：呼吸道病毒，肠道病毒，肝炎病毒，痘类病毒，疱疹病毒，HIV

　　病毒复制与人体细胞代谢与增殖的差异：许多病毒利用其特异性的DNA聚合酶并可能比人体细胞DNA聚合酶对DNA抑制剂更敏感。 因此许多核酸衍生物被用作抗病毒药。 被病毒感染的细胞倾向于增加对这些抗病毒药的摄取，因此，增加特异性还可设计一些药物作用于病毒感染有关的酶系统活化成有效药物，而不对正常细胞造成影响。 与抗生素相比，抗病毒药物的特异性仍较差，并随着剂量的增加，特异性降低，对宿主的毒性增大。

　　抗病毒药的基本原理

　　与病毒竞争细胞表面的受体，阻止病毒的吸附，如肝素或带阴电荷的多糖。 改变细胞膜电荷，阻碍病毒穿入脱壳，金刚烷胺能抑制流感病毒的脱壳而预防流感。 阻碍病毒生物合成，如碘苷(疱疹净)抑制胸腺嘧啶核苷合成酶，影响DNA的合成;阿糖腺苷干扰DNA聚合酶，阻碍DNA的合成;阿昔洛韦可被由病毒基因编码的酶(如胸苷激酶)磷酸化，因而可阻止病毒DNA的合成。 增强宿主抗病能力的物质如干扰素抑制病毒蛋白的合成，翻译和装配。

　　抗病毒药的作用方式

　　二 常用抗病毒药

　　抗疱疹病毒药(HSV)1. 阿昔洛韦，无环核苷类 2.更昔洛韦 3.膦甲酸钠 4.阿糖腺苷 5.碘苷 抗逆转录酶病毒药物 1. 齐多夫定(AZT) 2. 拉米夫定(3TC) 3 HIV 蛋白酶抑制剂 沙喹那韦 抗流感病毒药： 1 利巴韦林(病毒唑) 2 金刚烷胺 3 神经氨酸酶抑制剂奥司它韦(达菲) 抗肝炎病毒药： 1 干扰素 2 拉米夫定 3 乙肝疫苗 4 阿德福韦(无环腺嘌呤核苷)5 恩替卡韦 6 替比夫定(环戊酰鸟苷类似物)

　　l????阿昔洛韦(Acyclovir) 英国葛兰素威康公司出品，无环鸟嘌呤核苷类似物。 抗疱疹病毒I、II和VZV的首选药，作用比碘苷强10倍，比阿糖腺苷强160 倍。 它在感染细胞内经病毒(EB和CMV)胸苷激酶和细胞激酶催 化生成三磷酸无环鸟苷，抑制病毒DNA多聚酶。 口服吸收差，生物利用度为15%～37%，血浆t1/2约2.5小时。 血浆蛋白结合率很低，易透过生物膜，进入脑脊液和眼房水。 不良反应较少。因磷酸化主要发生在有疱疹病毒感染细胞，其产物是单纯疱疹病毒DNA聚合酶强力选择性抑制剂和DNA链终止剂。 广泛用于疱疹性角膜炎及脑炎、生殖器疱疹、全身带状疱疹。

　　更昔洛韦(Ganciclovir) 瑞士罗氏制药有限公司出品 对人类疱疹病毒的体外抑制作用大大超过阿昔洛韦，而且能抗 巨细胞病毒(CMV)，抗CMV活性是阿昔洛韦的25～100倍 口服生物利用度很差，输注2.5mg/kg，1h后血峰值为20.3 mg/L，感染细胞内浓度高。 本品91%从尿排泄。 主要不良反应为抑制骨髓而引起白细胞和血小板减少，也能损 害生殖器官以及轻度肝功能或肾功能异常。必须确诊为巨细 胞病毒感染才能使用。 仅限于免疫缺陷患者威胁生命或视力的严重巨细胞病毒感染。如艾滋病、器官移植、恶性肿瘤等的肺炎、肠炎及视网膜炎。

　　膦甲酸钠 foscarnet sodium l?非核苷类焦磷酸类似物。 l?为广谱抗病毒药，主要能过干扰或抑制A型流感病毒的RNA和CMV、EB、乙肝病毒的DNA聚合酶和逆转录酶等而显示抗病毒活性。与酶的焦磷酸结合位点结合，抑制酶的活性。 l?用于治疗AIDs患者伴发的巨细胞病毒视网膜炎、耐更昔洛韦的全身巨细胞病毒感染及耐阿昔洛韦的单纯疱疹病毒和带状疱疹病毒感染。与齐多夫定、干扰素类有协同作用。 l??但该药品服生物利用度很差，必须静脉给药。 l?肾毒性为膦甲酸钠的主要毒性反应，其它不良反应尚有电解质紊乱产生的发热、恶心、贫血、头痛、疲乏、血细胞减少、生殖器溃疡和癫痫等。 l?治疗停止后复发率较高。

　　4.阿糖腺苷，嘌呤核苷类似物，最初于1960年作为抗癌药合成。 磷酸化为无活性核苷酸，抑制单纯疱疹DNA聚合酶，也抑制乙肝病毒DNA聚合酶。 不良反应：胃肠道不适，幻觉、震颤、精神错乱和昏迷，骨髓毒性等。 现有眼膏剂，适用于疱疹性角膜炎，眼科专家更喜欢用阿昔洛韦，在此之前非肠道给药用于治疗严重的疱疹感染和免疫低下患者的单纯疱疹病毒及水痘带状疱疹病毒感染。 5.碘苷(结构与胸腺嘧啶核苷类似)，最早广泛应用的抗病毒药。合成的嘧啶类似物，1962年用于疱疹型角膜结膜炎 与胸腺嘧啶竞争而掺入病毒和细胞的DNA分子中。抗病毒活性限于单纯疱疹和水痘带状疱疹病毒。 肝功能异常和严重的骨髓毒性。现已基本被阿昔洛韦取代?

　　抗HIV感染药

　　中国艾滋病病毒感染总人数已增长到近100万，成为世界上艾滋病感染率增长最快的国家之一，艾滋病正从高危人群向普通人群迅速蔓延散播。 (2004) 2010年，中国艾滋病病毒感染者将超过1000万人。届时，每130个中国人当中就有一个艾滋病病毒感染者。一项权威报告显示，在未来10年，艾滋病流行造成的损失将不少于225亿元。 2008年艾滋病死亡人数大约为220万 2012年最高将增加到240万 2030年将减少到120万 原因是鸡尾酒疗法在全球发展中国家 继续得以推广

　　六类抗HIV病毒药物

　　核苷类逆转录酶抑制剂(NRTI) 非核苷类逆转录酶抑制剂(NNRTI) 蛋白酶抑制剂(PI) 融合抑制剂(FI) 进入抑制剂(EI) 整合抑制剂(II)

　　1、齐多夫定(AZT)，3’-叠氮-3’-脱氧胸苷，1964年为抗癌药开发。第一个用于治疗AIDs药物，阻滞病毒的增殖复制，但不能杀灭病毒。有抗HBV活性。 适用于晚期HIV感染包括AIDS和相关综合症(TH淋巴细胞数300/mm3以下、体重减轻、多处淋巴结持续肿大、原因不明的发热等HIV感染者。反复用药可产生耐药性。 胸苷激酶磷酸化：胸苷三磷酸，后者对HIV-RT有高亲合力，抑制其活性，干扰DNA合成。 口服生物利用度65%，可透过血脑屏障，是双脱氧核甙类中最易进入脑脊液的。 不良反应：抑制骨髓而表现为贫血、白细胞减少、淋巴结肿胀等;还可能有头痛、无力、恶寒、肝功能异常。宿主细胞线粒体γDNA多聚酶对药物敏感。 ???

　　二.核苷类抗逆转录酶病毒药物

　　? 拉米夫定(3TC) 英国葛兰素威康公司生产， 1995年首次在美国上市 对齐多夫定耐药株有活性，与齐多夫定 联用有协同作用。 细胞毒性低于AZT。胞嘧啶核苷类似物。 主要与其它抗病毒药联合治疗进展性AIDs。 试用于慢性乙型肝炎能抑制体内乙肝病毒核酸(HBV一DNA) 水平，并防止肝病的进展，特别适用于对干扰素缺乏反应的病人。 口服吸收良好，生物利用度约83%，广泛分布于组织中。大部分药物自尿中排出 

　　两条肽链组成的同质二聚体。根据HIV前体蛋白P55的结构设计。对齐多夫定耐药的HIV-1亦有效。但生物利用度很低，多联合核苷类似物。 代表药有沙喹那韦、英地那韦等 强效和高选择性蛋白酶抑制剂。与其他核苷酸衍生物不同，不需经过代谢而直接起作用。 半衰期：13.2小时;脑脊液与血清浓度比为>90。 副作用：腹泻、头痛、腹胀、高脂血症、脂肪代谢障碍。易耐药。

　　三. HIV 蛋白酶抑制剂

　　利巴韦林(病毒唑)，人工合成的次黄嘌呤核苷类药物，广谱抗病毒药。 磷酸化产物抑制单磷酸肌苷脱氢酶，抑制单磷酸鸟苷合成。对RNA(HCV)和DNA病毒(疱疹)均有抑制作用。 利巴韦林是治疗流行性出血热的首选药;口服对甲、乙型流感病毒、腺病毒肺炎、甲型、丙型肝炎、疱疹、麻疹等均有防治作用。 ?喷雾和滴鼻治疗上呼吸道病毒感染及静脉注射治疗小儿腺病毒感染。脂肪餐促进药物吸收，抗酸药降低药物吸收。 一般耐受良好，较轻副作用包括金属味觉，口干感，腹胀、疲劳、头痛和失眠。长期大量使用，血红蛋白下降。

　　三.抗流感病毒药

　　只对A型流感病毒有抑制作用。选择性作用于包膜蛋白M2，阻断通道功能，抑制病毒复制。 干扰RNA病毒穿入宿主细胞，它还能抑制病毒脱壳及核酸的释放。 可作为流感流行期间高危人群的预防用药。 不良反应有厌食、恶心、焦虑、失眠及精神集中困难。 ?它还能抗震颤麻痹。 口服后几乎完全吸收，约4-6小时达血浆峰浓度。 WHO建议应对老人和高危人群进行金刚烷胺 预防治疗，以加强接种疫苗的保护作用。? 感康(复方氨酚烷胺片)

　　金刚烷胺 Amantadine

　　奥司他韦(达菲)

　　奥司他韦特异性抑制神经氨酸酶，对由H5N1、H9N2等亚型流感病毒(本次世界流行的病毒为H1N1流感病毒)引起的流行性感冒有治疗和预防的作用。 在起病后24小时内服用奥司他韦的患者，病程会减短30%-40%，病情会减轻25%，作为预防用药，奥司他韦对流感病毒暴露者的保护率在80%-90%之间。 报告最多的不良反应是恶心和呕吐。症状是一过性的;发生率大于1%的其他临床不良反应还有腹泻、头晕、疲劳、鼻塞、咽痛和咳嗽。

　　四、抗肝炎病毒药

　　干扰素 拉米夫定 乙肝疫苗

　　l??IFN-α是国际公认的较好的治疗各种慢性肝炎的抗病毒药。 一般剂量为500万IU/d，注射给药，每日或隔日一次，疗程4个月。 l?1 ?广谱抗病毒药，抑制病毒蛋白合成、转录?、装配和释放。 2 免疫调节作用，抗肿瘤作用：可用于治疗毛细胞白血病、慢 性髓细胞白血病和卡波济肉瘤;对一些有慢性乙肝和丙肝的 患者有帮助。 ?? 3 抗细胞增殖作用：减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复。 4 抗肝纤维化作用。 l??不良反应：发热、头痛、白细胞减少，骨髓抑制和低血压。

　　干扰素α、β、γ

　　拉米夫定的作用机制示意图

　　A(n)

　　mRNA

　　cccDNA

　　HBsAg 包膜

　　负链DNA

　　包裹后的前基因 mRNA

　　传染性HBV 病毒颗粒

　　传染性HBV 病毒颗粒

　　部分双链 DNA

　　逆转录酶

　　DNA 聚合酶

　　(Gp:) 拉米夫定

　　肝 细 胞

　　第四十一章 抗结核病药

　　全球现有结核病人2000万，其中95%在发展中国家，每年还会新发生800-1000万肺结核病，其中75%的病人年龄在15-50岁。 中国是全球22个结核病高负担国家之一，结核病人数位居世界第二位，仅次于印度。 据调查全国三分之一的人口已感染了结核菌;受感染人数超过4亿,受结核感染人群中有10%的人发生结核病。 世界防治结核病日：3月24日 结核分枝杆菌感染的慢性传染病

　　全国结核感染人数多，病人耐药率高，死亡率高，传染性 结核病人较10年前几乎没有减少; 目前我国约有5.5亿人感染了结核菌，感染率达44.5%， 从目前我国总体结核病患病率看，农村高于城市0.7倍， 西部地区是东部地区的1.7倍。 从结核病涂阳患病率看，城市较1990年有上升 在西部，实施世行贷款结核病控制项目省的涂阳患病率较 1990年下降了27.2%，而非项目省较1990年上升了7.3%。 男性高于女性，青壮年活动性肺结核和涂阳性肺结核的患者 比例，分别占总病人数的53%和61.6%

　　History

　　Before 1930’s 1944 streptomycin 1950’s Isoniazid 1970’S Rifampin 1990’s Fluoroquinolones

　　抗结核病药 一线药：疗效高、不良反应少、患者较易接受的如 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素等; 二线药：抗菌作用弱，毒性较大，仅用于细菌对“一线药”耐药，如 对氨基水杨酸、丙硫异烟胺、卡那霉素等 空洞损害组织快速繁殖菌：INH 干酪样病灶组织间断缓慢繁殖菌：利福平、吡嗪酰胺 巨噬细胞、单核细胞中缓慢繁殖菌：利福平

　　一、各类抗结核病药 异烟肼(isoniazid,INH)疗效高、毒性小、 口服方便、价廉 【抗菌作用】异烟肼对结核杆菌有高度选择性，抗菌力强，在试管 中0.025～0.05mg/L的浓度即可抑菌，较高浓度对繁殖期细菌有 杀菌作用。 抗菌机制活性产物与细菌的-酮脂酰载体蛋白合成酶结合，抑制分 枝菌酸的合成，使细菌丧失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。 此酸是结核杆菌细胞所特有的重要成分，因此异烟肼对其他细菌无 作用。 对细胞内外、静止繁殖结核杆菌一样有效， 为全杀菌药。透过血脑屏障。

　　【体内过程】口服吸收快而完全，广泛分布于全身体液和组织中，当脑膜发炎时，脑脊液中的浓度可与血浆浓度相近。穿透力强，可渗入关节腔，胸、腹水以及纤维化或干酪化的结核病 灶中，也易透入细胞内，作用于已被吞噬的结核杆菌。 异烟肼大部分在肝中代谢，最后与少量原形药一起由肾排出，异烟肼乙酰化分为快代谢和慢代谢型，慢型者在白种人中占50%～60%，在中国人中慢代谢型约占25.6%，快代谢型者约占49.3%。 慢代谢型者肝中缺少乙酰化酶，服药后异烟肼血药浓度较高，t1/2延长，显效较快。快、慢代谢型的t1/2分别为0.5～1.5小时与2～3小时。 对于每周一次给药，快代谢型比慢代谢型疗效差。抑制肝药酶 Metabolism. Acetylation of isoniazid by N-acetyltransferase Europeans，black and white AM about 50% "slow" inactivators. T1/2 5-6h; 80-90% of Eskimos and many Asians are "rapid" inactivators. T1/2 70min

　　【不良反应】 1.神经系统毒性： 周围神经炎系继发于维生素B6缺乏， 多见于营养不良及慢乙酰化型患者，表现为手、脚震颤、 麻木，同服维生素B6可治疗及预防此反应。结构与B6相似， 竞争同一代谢酶。 昏迷、惊厥、神经错乱，偶见有中毒性脑病或中毒性精神病。 因而有癫痫、嗜酒、精神病史者慎用。可能与维生素B6的利 用降低有关，因GABA生成减少。 肝药酶抑制剂，导致苯妥英钠毒性。 2. 肝毒性： 以35岁以上及慢代谢型患者较多见

　　利福平(rifampicin)bacteriocidal for myobacteria first discovered in Italy (1959) produced by Stretptomyces mediterranei 【抗菌作用】 广谱抗菌作用，对结核杆菌、麻风杆菌和革 兰阳性球菌特别是耐药性金葡菌都有很强的抗菌作用， 对革兰阴性菌、某些病毒和沙眼衣原体也有抑制作用。 利福平的抗菌机制是特异性地抑制细菌依赖于DNA的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成，对动物细胞的RNA多聚酶则无影响。 【体内过程】 食物可减少吸收，故应空腹服药。不宜与PAS合用 吸收后分布于全身各组织，穿透力强，能进入细胞、结核空洞、痰液及胎儿体内。脑膜炎时可透过3B。 重复口服利福平可诱导肝药酶，加快自身及其他药物的代谢。主要从胆汁排泄，形成肝肠循环，

　　不良反应

　　1. 胃肠道反应。 2. 肝肾功能损害(肝病或与异烟肼合用时易发生)： 出现黄疸等。

　　3. “流感综合征”：与剂量大小和间隔时间有关。见于大剂 量间歇给药

　　4. 其他：动物致畸作用，孕妇禁用。

　　乙胺丁醇 (ethambutol) 【抗菌作用】 过去列为抑菌药，近年发现对细菌内、外结核杆 菌有较强杀菌作用。对链霉素或异烟肼等有耐药性的结核 杆菌，本药仍有效。主要与利福平或异烟肼等合用。 抗菌机制可能是与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA的合成。(抑制阿拉伯糖基转移酶和半乳糖的生物合成，干扰细胞壁合成)，增强利福平作用 对静止期结核菌几乎无影响。 【体内过程】 口服吸收良好，迅速分布于组织与体液，2小时血药浓度达峰值，t1/2为8小时，排泄缓慢，24小时内尿排口服量的50%，肾功能不全时可引起蓄积中毒，宜禁用。 【不良反应】 视神经炎是最重要的毒性反应，多发生在服药后2～6月内，表现为视力下降、视野缩小，出现中央及周围盲点。反应发生率与剂量、疗程有关，此外有胃肠道不适，恶心、呕吐及肝功能损害和高尿酸血症等。

　　吡嗪酰胺(pyrazinamide) 口服迅速吸收，分布于各组织与体液，t1/2为6小时， 酸性环境中抗菌作用增强，故能在细胞内有效杀灭结核杆菌 耐药菌不多。作用弱于INH。自由透过3B。无交叉耐药 抗结核病短程化疗联合用药。高剂量、长疗程应用常见肝毒性与高尿酸血症(关节痛)等不良反应;低剂量、短程疗法，不良反应已明显减少。 对氨水杨酸(para-aminosalicylic acid，PAS) 口服吸收快而完全。分布于全身组织、体液及干酪样病灶中，但不易透入脑脊液及细胞内。与PABA竞争二氢叶酸合成酶。 对结核杆菌只有抑菌作用，引起耐药性缓慢，与其他抗结核病药合用，可以延缓耐药性的发生。(干扰分支杆菌生长素合成) 最常见的不良反应为恶心、呕吐、厌食。还可出现皮疹、发热及白细胞减少和结晶尿，肝炎。饭后服药或加服抗酸药可以减轻反应。

　　利福喷汀：环戊基哌嗪利福霉素(Cyclopentyl Rifamycin) 1976年意大利Leptit公司首先报道，我国1977年着手研制，1984年应用于临床。半合成利福霉素抗生素。 广谱抗生素，能干扰细菌的核糖核酸合成，对布鲁菌属、链球菌、金黄色葡萄球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、支原体、衣原体、军团菌属等均有不同程度的抑菌活性。 对结核杆菌的抑菌活性在体外较利福平强2～10倍;在活体中强3～6倍。是属抗结核药中的杀菌药 【适应证】 各种类型的肺内、外结核病和麻风病，敏感菌所致各种感染。 【不良反应及禁忌证】 毒副反应较利福平轻，少数病人服药后会出现白细胞总数或血小板数减少、ALT可能增高; 【评述】 利福喷丁的抗菌谱与利福平相似，但抗结核作用比利福平强，体内半衰期长而毒副反应轻

　　影响药物作用的因素--药物的浓度

　　全杀菌药物：INH和RFP在细胞内外MIC均能达到10倍以上，对细胞内外的结核菌均起杀菌作用。 半杀菌药物：SM只在细胞外浓度达到 MIC的10倍以上，只对细胞外细菌有杀灭作用;PZA只在细胞内浓度达到 MIC的10倍以上，只对细胞内细菌有杀灭作用。 抑菌药物：其他的药物在细胞内外的浓度均在 MIC的10倍以下，只起抑菌作用。 药物的血清高峰浓度越高，疗效越好。将药物每日剂量由分次服用改为一次服用， 在短时间内达到高峰浓度，超过MIC的10倍以上，较分次服用维持长时间的低峰浓度，疗效明显提高。

　　影响药物作用的因素--药物的渗透力

　　INH、RFP和PZA的分子较小，渗透力强，能通过各种生物膜如组织细胞膜、巨噬细胞膜、血脑屏障、 肺泡毛细血管膜、胎盘屏障，在病灶和巨噬细胞内的浓度接近血中浓度，对细胞内外结核菌均有杀灭作用。 SM不能透过细胞膜进入细胞内，对细胞内菌无杀灭作用。 INH、PZA能自由通过正常的血脑屏障，更易通过发炎的血脑屏障; SM、 RFP和EMB只能部分通过发炎的血脑屏障。

　　抗结核药的应用原则可总结为四个字：早、联、全、规。(1)早期用药?：结核病早期局部组织破坏少，毛细血管网尚存在，有利于药物渗入。此外早期病灶中的结核菌代谢旺盛，繁殖快，对于抗结核药敏感性强。(2)联合用药?：病灶内的结核菌往往是敏感菌和耐药菌混合存在。一般是以异烟肼为基础，进行二联或三联。如异烟肼十链霉素或乙胺丁醇或利福平。联合用药过程中应定期复查肝功。还要调整药物品种。 (3)短期疗法(6～9个月)是一种强化疗法，疗效好，目前已广泛采用。主要是利福平和异烟肼联合，大多用于单纯性结核的初治。(4)全程：为了巩固疗效，结核病灶稳定后的一段时间内，还要继续服药。轻者至少需服药一年;重者痰菌阴转、空洞闭合后也应继续用药一年半以上，以防复发。(5)规律：要有计划地联合应用抗结核药。给药量要足，给药间隔时间要有规律，既不能乱用药，也不能用用停停。

　　氨基苷类 药动学：有机碱，胃肠道难吸收，少与血浆蛋白结合 主要分布于细胞外液，可进入内耳外淋巴液，尿药浓度极高 抗菌作用：对G-有杀菌作用，静止期杀菌剂，可与青霉素合用。 绿脓杆菌只对庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素敏感 结核杆菌对链霉素、卡那霉素、阿米卡星敏感 机制：影响蛋白质合成的全过程(始动复合物、30S亚基、 终止因子结合) 不良反应：耳毒性、肾毒性、神经肌肉阻断作用、过敏反应

　　第二节　多粘菌素类

　　多粘菌素包括多粘菌素B(polymyxin? B)及多粘菌素E(polymyxin ? E;粘菌素，colistin)，二者具有相似的药理作用。是多肽类(碱性)抗生素，阳离子表面活性剂 【体内过程】多粘菌素口服不易吸收，t1/2约6小时。它分布于全身组织，以肝、肾为最高，并保持较长时间。 【抗菌作用及临床应用】对多数革兰阴性杆菌有杀灭作用。 与革兰阴性菌细胞膜的磷脂中带阴电荷的磷酸根结合通透性增加，导致细菌死亡。 过去曾用于对其他抗生素耐药的绿脓杆菌和革兰阴性杆菌所致感染如败血症、脑膜炎、心内膜炎、烧伤后感染等。 仍可局部用于敏感菌的眼、耳、皮肤、粘膜感染及烧伤绿脓杆菌感染。 多粘菌素口服用于肠道手术前准备。 【不良反应】毒性较大。主要表现在肾脏及神经系统两方面

　　14.氨基苷类抗生素的主要不良反应是： A. 胃肠道反应 B. 肝脏损害 C. 肌痉挛 D.第八对脑神经损害 E. 灰婴综合症

　　10.适用于铜绿假单孢菌的药物是： A.红霉素 B.庆大霉素 C.氯霉素 D.林可霉素 E. 利福平