第四十章 四环素类及氯霉素类抗生素.ppt

　　第四十章 四环素类及氯霉素类抗生素

　　抗菌谱广(旧称广谱抗生素)

　　大多数G+、G-菌 四体(立克次体、衣原体、支原体、螺旋体) 某些原虫(阿米巴)

　　第一节 四环素类(tetracyclines)

　　A

　　B

　　C

　　D

　　5

　　6

　　7

　　四环素类基本结构：氢化骈四苯母核

　　四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类 天然四环素： 金霉素(1948年用于临床) 土霉素(1950年用于临床) 四环素(1953年用于临床) 2. 半合成四环素： 多西环素(强力霉素) 米诺环素(二甲氨四环素) 美他环素(甲烯土霉素)

　　分 类

　　金霉素现仅限于外用 土霉素已基本不用 四环素用于某些感染性疾病

　　抗菌谱广，可口服应用，方便。但由于细菌对四环素类耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，

　　天然四环素：

　　抗菌谱广 抗菌活性较强 耐药菌株较少 服药次数少 不良反应较轻

　　半合成四环素：

　　多西环素、米诺环素、美他环素

　　1、抗菌谱广： (1)对G+菌作用不及青霉素和头孢菌素 (2)对G-菌作用不及氨基糖苷类和氯霉素 (3)对支原体、立克次体、螺旋体作用强 (4)对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效

　　抗菌活性： 米诺环素>多西环素>美他环素>地美环素>四环素>土霉素

　　抗菌作用

　　2、抗菌机理(快效抑菌剂) 与核糖体30S亚基的A位特异性结合，阻止氨基酰tRNA进入A位，抑制肽链延长和蛋白质合成。 改变细菌细胞膜通透性，使菌体内核苷酸及其他重要成分外漏，抑制细菌DNA复制。

　　抗菌作用

　　1、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。2、细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如 TetM蛋白，阻碍四环素类与核蛋白体的结合。3、细菌产生灭活酶，使药物失活。

　　耐药机制

　　口服： 口服易吸收，吸收不完全。 影响口服吸收因素: 1)食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降50% 。 2)多价阳离子：Ca2+、Mg2+ 、 Al3+ 、 Fe2+ 可与四环素类抗生素形成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药间隔3小时。 3)碱性药、H2受体阻断剂、抗酸药减少吸收 4)酸性药物如VitC促进吸收。

　　体内过程

　　2. 分布： 吸收后分布比较广泛。 (1)可沉积在骨和牙组织中 (2)脑脊液浓度低 (3)胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。 3. 排泄: (1)部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。 (2)由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。

　　临床应用

　　1、“四体”感染(多为首选)

　　立克次体感染(斑疹伤寒、Q热和恙虫病等); 衣原体感染(鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿 等); 支原体感染(支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 等); 螺旋体感染(莱姆病、回归热等);

　　2、细菌性感染(首选) 肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿 布鲁菌病

　　【不良反应】

　　局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。 光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较四环素和米诺环素多见。

　　肝、肾毒性 为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇;

　　对骨骼和牙齿生长的影响 ：四环素牙 药物与新形成的骨骼和牙齿中的羟磷灰石晶体结合形成四环素-磷酸钙复合物，造成恒齿永久性棕色色素沉着(俗称牙齿黄染)、牙釉质发育不全;还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。

　　禁用于妊娠4月以上的妇女8岁以内的儿童

　　二重感染 真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。 假膜性肠炎：病情严重，有死亡危险。这是由于耐四环素的难辩梭菌产生强烈外毒素，引起肠壁坏死，体液渗出，剧烈腹泻，导致失水或休克等症状。

　　a. 停用广谱 b. 抗 菌

　　真菌病：制霉菌素、两性霉素B 难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑

　　多西环素

　　是土霉素的衍生物，又称强力霉素。 属长效半合成四环素类，是四环素类药物的首选药;抗菌活性比四环素强2～10倍，具有强效、速效、长效的特点;消除t1/2长达12～22h，每日用药1次。 口服吸收良好，不易受食物影响。大部分药物随胆汁进入肠腔排泄，肠道中的药物多以无活性的结合型或络合型存在，很少引起二重感染。

　　少量药物经肾脏排泄，肾功能不良时粪便中药物排泄增多，故肾衰竭时也可使用。 应饭后服用，以大量水送服，服药后保持直立体位30min以上，以避免引起食管炎。静脉注射时，可能出现舌麻木及口腔异味感。易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。

　　多西环素

　　口服吸收良好，不易受食物影响。脑脊液中的浓度高于其他四环素类。消除t1/2为11～22 h。 抗菌活性强于其他同类药物;此外，对四环素或青霉素类耐药的链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。

　　米诺环素

　　与多西环素基本相同; 特别适用于治疗酒糟鼻、痤疮和沙眼衣原体所致的性传播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。 除四环素类共有的不良反应外，米诺环素产生独特的前庭反应，出现恶心、呕吐、眩晕、运动失调等症状;首剂可迅速出现，女性多于男性。 用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。

　　米诺环素

　　第二节 氯霉素 (chloramphenicol)

　　氯霉素类

　　从委内瑞拉链丝菌培养液提取，因其结构简单，问世后次年即能人工合成，是目前唯一可人工合成的天然抗生素 1950年发现氯霉素诱发致命性不良反应(抑制骨髓造血机能)，其临床应用受到极大限制

　　抗菌谱：广谱

　　对革兰阴性菌作用强于阳性菌，属抑菌药;对革兰阳性菌的作用不如青霉素类和四环素类; 对流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟菌、肺炎链球菌具有杀灭作用; 对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。

　　氯霉素类

　　氯霉素类

　　作用机制

　　与细菌核糖体50S亚基的肽酰转移酶作用位点结合，阻止P位肽链的末端羧基与A位氨基酰tRNA的氨基发生反应，阻止肽链延伸，抑制蛋白质合成。 氯霉素的结合位点接近大环内酯类和克林霉素的作用位点;同时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。

　　耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。 某些革兰阴性菌通过染色体突变，使某些特异性外膜蛋白缺失或减少，造成外膜对氯霉素的通透性降 低。 细菌可通过突变、接合或转导机制，获得氯霉素耐药基因，但耐药性产生较慢。

　　氯霉素类

　　耐药性

　　分布广泛，脑脊液中浓度高，易透入胎儿循环及乳汁中，对眼组织通透性好 体内药物的90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产物和10%的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿系统达到有效抗菌浓度。 肝药酶抑制药

　　体内过程

　　氯霉素类

　　伤寒、副伤寒： 细菌性脑膜炎、脑脓肿 立克次体感染(Q热、恙虫病)及衣原体沙眼 眼内炎及全眼球炎(穿透力强)

　　临床应用 严格掌握适应证，一般不作首选药，用药期间定期检查血象。

　　氯霉素类

　　可逆性血细胞减少： 较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。

　　不良反应

　　1、血液系统毒性

　　再生障碍性贫血： 发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低(1/3万)，但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。 可能与抑制造血细胞线粒体中核蛋白体70s亚基有关

　　原因：早产儿和新生儿肝脏缺乏葡萄糖醛酸转移酶，肾排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒; 表现：循环衰竭、呼吸困难、进行性血压下降、皮肤苍白和发绀，故称灰婴综合征。一般发生于治疗的第2至第9天，症状出现2d内的死亡率可高达40%。

　　2、灰婴综合征

　　3、其他

　　口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应(皮疹、药热、血管神经性水肿)、视神经炎、视力障碍等。 还可见溶血性贫血(葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者)、二重感染。