新药研究管理.ppt

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　　标题： 第九章 新药研究管理

　　第九章

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　　标题： 第九章 新药研究管理

　　其他占位符： 新药研究管理的主要目的是通过在新药研究过程中，严格贯彻实施相关的法律、法规、政策、制度，严格控制与约束药学技术人员，使之以科学的态度运用医药科学专业技术，保证药物在临床前研究阶段、临床研究阶段及申报注册阶段各项资料真实、规范、完整，从而保障新药研究的质量和水平，从根本上保证人体用药的安全、有效、经济、合理。它是药事管理的重要组成部分。

　　第九章

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　　标题： 第九章 新药研究管理

　　新药研究概述

　　1

　　药物非临床研究质量管理

　　2

　　药物临床试验质量管理

　　3

　　药品知识产权

　　4

　　第九章

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　　标题： 第一节 新药研究概述

　　其他占位符： 鉴于人类生存环境的改变，人类疾病谱发生了很大变化，医学模式逐渐由单纯治疗模式向立体多维模式转变;同时，对新药要求的不断提高，新药上市后生命周期不断缩短，新药更新换代的速度越来越快，新药研究开发已成为医药企业生存与发展的必然选择。

　　第九章

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　　标题： 第一节 新药研究概述

　　一、新药研究基本概况 (一)新药概念 我国《药品管理法实施条例》规定，“新药，是未曾在中国境内上市销售的药品。”已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应证的，按照新药申请管理。

　　第九章

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　　第一节

　　标题： 一、新药研究基本概况

　　第九章

　　(二)新药分类 1.中药、天然药物新药(注册分为9类，1～6类的品种为新药，7、8类按新药申请程序申报，9类为仿制药) 2.化学药物新药(新药注册分为6类 ，1～5类为新药，6类为仿制药) 3.生物制品新药(按用途分为治疗用生物制品和预防用生物制品，其分别注册，并各分为15类,1 ～ 14类为新生物药，15类为仿制生物药)

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　　一、新药研究基本概况

　　(三)新药研究特点 1.知识技术密集，多学科渗透 2.投入高(辉瑞年投入48亿美元) 3.周期长 (7-10年，疾病谱，联合攻关) 4.风险大(技术、政策、市场风险) 5.效益高(辉瑞，2001阿伐他丁，年70亿美元)

　　第一节

　　第九章

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　　第一节 新药研究概述

　　二、新药研究程序 新药研究大致可分为三个阶段： 1.新药发现与筛选 2.临床前研究与IND(药品临床申请) 3.临床研究与NDA(新药的申请)

　　第九章

　　IND 药品临床申请，investigational new Drug NDA 新药的申请，new drug application Drug IND & NDA (临床研究申请与新药报批)

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　　临床前阶段 GLP

　　注册审查

　　临床阶段 GCP

　　生产 生产许可证 GMP, GAP

　　经销 经营许可证 GSP

　　医药、消费 制剂许可证 GPP

　　已有国家标准药品

　　进口药品

　　新药

　　新药证书 批准文号

　　进口药品注册证

　　其他占位符： 9

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　　标题： 二、新药研究程序

　　其他占位符： 1.新药发现与筛选 通过计算机药物分子设计或通过植物、动物、矿物、微生物、海洋生物等多种途径获取新的化学物质，并将这些物质在特定的体内外药理模型上进行筛选评价，以发现具有新颖结构类型、显著药理特性的先导化合物或新型组合物。 在发现先导化合物后，经过处理得到一系列与先导化合物结构类似的物质，进行定量构效关系研究，以优化化合物的治疗指数，从中选择一个最佳化合物作为新化学实体(NCEs)。

　　第一节

　　第九章

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　　其他占位符： 2.临床前研究与IND 临床前研究的任务是系统评价新的候选药物，确定其是否符合进入人体临床试验的要求。这一阶段药物在国外统称为“申请作为临床研究用新药”(investigational new drug，IND)。

　　第一节

　　标题： 二、新药研究程序

　　第九章

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　　标题： 二、新药研究程序

　　其他占位符： 　2.临床前研究与IND 临床前研究工作包括： (1)药学研究，包括候选药物的合成工艺、提取方法、理化性质及纯度、剂型选择、处方筛选、制备工艺、检验方法、质量指标、稳定性考察研究等。 (2)药理毒理学研究，包括药效学、一般药理学、药代动力学及毒理学研究等，其中毒理学研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性研究等。

　　第一节

　　第九章

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　　标题： 二、新药研究程序

　　其他占位符： 3.临床研究与NDA 临床研究阶段的候选药物在国外称为“新药的申请”(new drug application，NDA)。 临床研究必须经国家药品监督管理部门批准后实施，并严格执行《药物临床试验质量管理规范》(GCP)的规定。临床研究在临床前研究的基础上，经过严密的试验设计，按设立对照、随机分组和盲法观察的原则进行试验，考察药物对人体的疗效(有效性)与毒副作用(安全性)，并继续进行相应的药学、药理、毒理方面的工作，最终确定是否能以新药的形式上市试用。

　　第一节

　　第九章

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　　标题： 二、新药研究程序

　　其他占位符： 3.临床研究与NDA 一般临床试验分为I、Ⅱ、 Ⅲ 、Ⅳ期。新药在批准上市前，申请新药注册应当进行I、Ⅱ、 Ⅲ期临床试验。经批准，特殊情况可仅进行Ⅱ期、 Ⅲ期临床试验或仅进行Ⅲ期临床试验。

　　第一节

　　第九章

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　　二、新药研究程序

　　3.临床研究与NDA I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于药物的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价该药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。此阶段的研究设计可以根据具体的研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照临床试验。

　　第一节

　　第九章

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　　二、新药研究程序

　　3.临床研究与NDA Ⅲ期临床试验： 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证该药物对目标适应证患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人进行的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下，药物的疗效和不良反应，评价在普通或特殊人群中其使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。

　　第一节

　　第九章

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　　标题： 二、新药研究程序

　　3.临床研究与NDA 一般临床试验所需最低病例组数如下表：

　　第一节

　　第九章

　　天士力复方丹参滴丸 2010年完成美FDAⅡ期

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　　第一节 新药研究概述

　　三、药物研究技术指导原则 国家食品药品监督管理局药品审评中心于2003年5月正式启动药物研究技术指导原则的起草和修订工作，这些指导原则涉及中药、天然药物，化学药物和生物制品的各个专业，包括分论、各论等研究技术核心内容和资料撰写格式要求等研究技术相关内容。其共分为：中药、天然药物类，化学药物类，生物制品类，综合学科类和审评一般原则。

　　第九章

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　　标题： 三、药物研究技术指导原则

　　截止至2009年7月，国家食品药品监督管理局药品注册司已颁布 中药、天然药物类研究技术指导原则共13个， 化学药物类研究技术指导原则共28个， 生物制品类研究技术指导原则共26个; 综合学科类研究技术指导原则共6个; 此外还有审评一般原则5个。

　　第一节

　　第九章

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　　标题： 第二节 药物非临床试验质量管理

　　其他占位符： 药物非临床研究是新药研究的基础阶段，主要通过实验系统试验的方式，对药物进行药理学、毒理学测试，从而获得有关数据，为进一步的药物临床研究提供依据。其主要目的是获得关于药物安全性、有效性、质量可控性等方面的数据资料。我国药物非临床研究管理的主要依据是《药物非临床研究质量管理规范》(Good Laboratory Practice, GLP)。

　　第九章

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　　标题： 第二节 药物非临床试验质量管理

　　其他占位符： 一、药物非临床研究质量管理发展概况 国外： 1961年，“沙利度胺(反应停)”事件 1972年，新西兰提出《测试实验条例》 1973年，丹麦提出《国家实验理事会法案》 1975~1979年 美国食品药品监督管理局(FDA)提出并发布《药品安全性研究质量法规》(GLP)

　　第九章

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　　标题： 一、药物非临床研究质量管理发展概况

　　其他占位符： 国内： 1993~1996年 《药品非临床研究质量管理规定》 (试行) 、 《<药品非临床研究质量管理规定> (试行)实施指南》(试行)和《执行情况验收检查指南》(试行) 1999年11月1日 实施《药品非临床研究质量管理规范(试行)》 2003年9月1日 实施《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)

　　第 二 节

　　第九章

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　　《药品非临床研究质量管理规范》 (Good Laboratory Practice for Non-clinical Laboratory Studies，简称GLP) 制定部门：国家科委 1993年制定、实施 发布时间：2003年6月修订 实施时间：2003年11月1日实施 颁布部门：CFDA

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　　标题： 第二节 药物非临床试验质量管理

　　二、GLP基本内容 我国现行的《药物非临床研究质量管理规范》(GLP)共9章45条。其主要内容如下： (一)相关术语 (二)组织机构和人员 (三)实验设施、设备及实验材料 (四)标准操作规程 (五)研究工作实施 (六)资料档案 (七)监督检查

　　第九章

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　　标题： 二、GLP基本内容

　　(一)相关术语

　　第 二 节

　　第九章

　　(1)非临床研究(non-clinical study) 系指为评价药物安全性，在实验室条件下，用实验系统进行的各种毒性试验，包括单次给药的毒性试验、反复给药的毒性试验、生殖毒性试验、遗传毒性试验、致癌试验、局部毒性试验、免疫原性试验、依赖性试验、毒代动力学试验及与评价药物安全性有关的其他试验。

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　　标题： 二、GLP基本内容

　　(2)实验系统 系指用于毒性试验的动物、植物、微生物以及器官、组织、细胞、基因等。 (3)质量保证部门(quality assurance unit，QAU) 系指非临床安全性评价研究机构内履行有关非临床研究工作质量保证职能的部门。

　　第 二 节

　　第九章

　　(一)相关术语

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　　标题： 二、GLP基本内容

　　(4)专题负责人(study director，SD) 系指负责组织实施某项研究工作的人员。 (5)标本(specimen) 系指采自实验系统用于分析观察和测定的任何材料。 (6)委托单位 系指委托非临床安全性评价研究机构进行非临床研究的单位。

　　第 二 节

　　第九章

　　(一)相关术语

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　　标题： 二、GLP基本内容

　　非临床安全性评价研究机构须建立完善的组织管理体系，设立独立的质量保证部门，配备机构负责人、质量保证部门负责人和相应的工作人员。

　　第 二 节

　　第九章

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　　二、GLP基本内容

　　1.人员要求 具备严谨的科学作风和良好的职业道德，并具备专业的学识水平及一定的业务能力;熟悉GLP的基本内容，能严格执行标准操作规程(SOP)，及时、准确和清楚地进行试验观察记录;遵守健康检查制度，确保供试品、对照品和实验系统不受污染;经过培训、考核，并取得上岗资格。

　　第 二 节

　　第九章

　　(二)组织机构和人员

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　　二、GLP基本内容

　　2.机构负责人职责 非临床安全性评价研究机构负责人须具备医学、药学或其他相关专业本科以上学历及相应的业务素质和能力，全面负责非临床安全性评价研究机构的建设和组织管理，并与协作或委托单位签订书面合同;

　　第 二 节

　　第九章

　　(二)组织机构和人员

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　　二、GLP基本内容

　　2.机构负责人职责 确保有足够数量的工作人员，聘任质量保证部门负责人、研究工作专题负责人并应确保其履行职责，还应建立工作人员档案材料;确保各种设施、设备和实验条件以及供试品、对照品的质量和稳定性符合要求;组织制定主计划表、SOP，审查批准实验方案和总结报告，掌握各项研究工作的进展。

　　第 二 节

　　第九章

　　(二)组织机构和人员

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　　二、GLP基本内容

　　3.质量保障部负责人职责 保存非临床研究机构的主计划表、实验方案和总结报告的副本，参与制定SOP并保存其副本;定期检查动物饲养设施、实验仪器和档案管理;对每项研究实施检查，并详细记录，应及时向机构负责人和(或)专题负责人书面报告检查发现的问题及建议。

　　第 二 节

　　第九章

　　(二)组织机构和人员

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　　二、GLP基本内容

　　4.专题负责人职责 全面负责该项研究工作的运行管理;执行SOP的规定，制订实验方案，确保参与研究的工作人员明确所承担的工作;掌握研究工作的进展，及时处理质量保证部门提出的问题，详细记录实验中出现的意外情况和采取的措施，分析研究结果，撰写总结报告;实验结束后各种有关实验资料归档保存。

　　第 二 节

　　第九章

　　(二)组织机构和人员

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　　二、GLP基本内容

　　1.实验设施 实验设施包括实验动物饲养设施，饲料、垫料笼具及其他动物用品的存放设施，供试品和对照品的处置设施，设立与工作需要相应的实验室，具备保管实验方案、各类标本、原始记录、总结报告及有关文件档案的设施，还应根据工作需要配备相应的环境调控设施。各设施布局应合理，防止交叉污染，环境条件及其调控应符合不同设施的要求。

　　第 二 节

　　第九章

　　(三)实验设施、设备及实验材料

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　　二、GLP基本内容

　　2.仪器设备和实验材料 1)仪器设备 实验室内应备有相应仪器设备保养、校正及使用方法的SOP。对仪器设备的使用、检查、测试、校正及故障修理，应详细记录日期、有关情况及操作人员的姓名等。

　　第 二 节

　　第九章

　　(三)实验设施、设备及实验材料

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　　二、GLP基本内容

　　2.仪器设备和实验材料 2)实验材料 实验用的供试品和对照品，应有专人保管，有完善的接收、登记和分发的手续;供试品和对照品的贮存保管条件应符合要求，在分发过程中应避免污染或变质;需要将供试品和对照品与介质混合时，应在给药前测定其混合的均匀性、浓度和稳定性。

　　第 二 节

　　第九章

　　(三)实验设施、设备及实验材料

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　　二、GLP基本内容

　　2.仪器设备和实验材料 2)实验材料 实验室的试剂和溶液等均应贴有标签，标明品名、浓度、贮存条件、配制日期及有效期等。试验中不得使用变质或过期的试剂和溶液。实验动物的饲料和饮水应定期检验，确保其符合营养和卫生标准。

　　第 二 节

　　第九章

　　(三)实验设施、设备及实验材料

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　　SOP是保证实验数据真实、可靠、科学的必要条件。因此，它的制定与执行是药物非临床研究的关键环节。 制定与实验工作相适应的SOP主要包括以下几个方面： (1)SOP的编辑和管理。 (2)质量保证程序。

　　二、GLP基本内容

　　第 二 节

　　第九章

　　(四)标准操作规程

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　　制定与实验工作相适应的SOP主要包括以下几个方面： (3)供试品和对照品的接收、标识、保存、处理、配制、领用及取样分析。 (4)实验动物房和实验室的准备及环境因素的调控。 (5)实验设施和仪器设备的维护、保养、校正、使用和管理。 (6)计算机系统的操作和管理。

　　二、GLP基本内容

　　第 二 节

　　第九章

　　(四)标准操作规程

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　　制定与实验工作相适应的SOP主要包括以下几个方面： (7)实验动物的运输、检疫、编号及饲养管理。 (8)实验动物的观察记录及实验操作。 (9)各种实验样品的采集、各种指标的检查和测定等操作技术。 (10)濒死或已死亡实验动物的检查处理。 (11)实验动物的尸检、组织病理学检查。

　　二、GLP基本内容

　　第 二 节

　　第九章

　　(四)标准操作规程(SOP)

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　　制定与实验工作相适应的SOP主要包括以下几个方面： (12)实验标本的采集、编号和检验。 (13)各种实验数据的管理和处理。 (14)工作人员的健康检查制度。 (15)实验动物尸体及其他废弃物的处理。 (16)需要制定SOP的其他工作。

　　二、GLP基本内容

　　第 二 节

　　第九章

　　(四)标准操作规程(SOP)

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　　研究工作的实施内容包括每次研究的专题名称或代号、实验中采集标本的标识、实验动物编号和收集日期，实验方案的基本要求、实验方案的主要内容、实验内容的修改、研究专题的管理及实验工作人员的工作要求，数据记录与修改，实验动物疾病或异常情况(非供试品引起)的处理，总结报告的书写和审查、总结报告的内容、总结报告的修改.

　　二、GLP基本内容

　　第 二 节

　　第九章

　　(五)研究工作实施

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　　研究工作结束后，专题负责人应将实验方案、标本、原始资料、文字记录和总结报告的原件、与实验有关的各种书面文件、质量保证部门的检查报告等按SOP的要求整理交资料档案室，并按SOP的要求编号归档。研究项目被取消或中止时，专题负责人应书面说明取消或中止的原因，并将上述实验资料整理归档。

　　二、GLP基本内容

　　第 二 节

　　第九章

　　(六)资料档案

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　　CFDA负责组织实施对非临床研究机构的检查。凡在中华人民共和国申请药品注册而进行的非临床研究都应接受药品监督管理部门的监督检查。

　　二、GLP基本内容

　　第 二 节

　　第九章

　　(七)监督检查

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　　CFDA负责GLP认证工作，2003年8月颁布了《药物非临床研究质量管理规范检查办法》(试行)，对全国各药物非临床研究机构进行认证检查。为进一步加强GLP认证管理，于2007年4月将其进行了修订，更名为《药物非临床研究质量管理规范认证管理办法》，对已通过GLP认证的药物非临床研究机构进行复检。

　　第二节 药物非临床试验质量管理

　　第九章

　　三、GLP认证管理

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　　为促进GLP认证与新药注册的有机结合，2007年1月1日起，新药临床非安全性评价必须在通过GLP认证的实验室进行。其中新药包括：未在国内上市销售的化学原料药及其制剂;生物制品;未在国内上市销售的从植物、动物、矿物等物质中提取的有效成分、有效部位及其制剂和从中药、天然药物中提取的有效成分及其制剂;中药注射剂。

　　三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　其他占位符： GLP认证程序如下： 1.申请与受理 2.资料审查与现场检查通知 3.现场检查 (1)首次会议; (2)现场检查与取证; (3)综合评定; (4)末次会议。 4 .认证批准

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　其他占位符： GLP认证程序如下： 1.申请与受理 申请机构向CFDA报送申请资料。申请资料包括申请表、研究机构资料及其电子版本(按照《药物非临床研究机构资格认定管理办法》要求填写)。CFDA收到申请资料后作出是否受理的决定，并书面告知申请机构和申请机构所在地省级药品监督管理部门。

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　其他占位符： GLP认证程序如下： 2.资料审查与现场检查通知 CFDA完成对申请资料的审查后应制订检查方案，组织实施现场检查。资料审查不符合要求的，发给申请机构不予行政许可的通知(需要补充资料的，应当一次性告知申请机构要求补充的全部内容)。实施现场检查前，CFDA应提前通知被检查机构和所在地省级药品监督管理部门现场检查安排。

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　其他占位符： GLP认证程序如下： 3.现场检查 (1)首次会议，内容包括主持人介绍检查员、观察员(为被检机构所在省级药品监督管理部门的药品研究监督管理人员)，说明有关事项，宣布检查纪律;被检机构汇报情况;确认检查范围，落实检查日程;确定检查陪同人员。

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　其他占位符： GLP认证程序如下： 3.现场检查 (2)现场检查与取证，检查组成员按照现场检查方案、GLP现场检查项目进行检查，对检查的项目逐条记录，发现问题认真核对，并进行现场取证;发现实际情况与被检机构申报的资料不符时，检查组长即刻向主持人提出调整方案的意见，并做出调整。

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　其他占位符： GLP认证程序如下： 3.现场检查 (3)综合评定，包括情况汇总、项目评定、拟定现场检查报告和通过检查报告。 (4)末次会议，检查组召开检查组成员、观察员和被检查机构相关人员参加的末次会议，通报检查情况。

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　其他占位符： GLP认证程序如下： 4.认证批准 CFDA应在现场检查结束后作出是否审批的决定。对符合GLP要求的，发给申请机构GLP认证批件;对不符合GLP要求的，书面告知申请机构。

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第八章

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　　其他占位符： GLP认证流程如下：

　　(Gp:) 申报资料①

　　(Gp:) 现场检查⑤

　　(Gp:) 核发GLP认证批件⑥

　　(Gp:) 申请机构

　　(Gp:) 认证检查组

　　(Gp:) CFDA

　　(Gp:) 省级药品监督管理部门

　　(Gp:) 检查 通知②

　　(Gp:) 分派观察员④

　　(Gp:) 制定现场检查方案③

　　标题： 三、GLP认证管理

　　第 二 节

　　第九章

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　　标题： 我国通过了GLP检查的机构有30余家

　　中国药品生物制品检定所 上海医药工业研究院 江苏省药物研究所 沈阳化工研究院安全评价中心 四川省天然药物研究所 中国科学院上海药物研究所 广州市医药工业研究所 浙江省医学科学院 国家成都中药安全性评价中心 吉林天药科技药物安全评价有限公司 北京协和建昊医药技术开发有限责任公司 湖北省医药工业研究院有限公司 军事医学科学院毒物药物研究所 山东大学

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　　第三节 药物临床试验质量管理

　　一、药物临床试验质量管理发展概述 二、GCP基本内容 三、药物临床试验机构资格认定

　　第九章

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　　第三节 药物临床试验质量管理

　　1964年 《赫尔辛基宣言》问世 1975年 《赫尔辛基宣言》在第29届世界医学大会上正式通过 1975年 世界卫生组织发表“评价人用药物的指导原则” 1981年 美国首先实施临床研究者指导原则 1989年 日本颁布《药品临床试验规范》

　　第九章

　　一、药物临床试验质量管理发展概述 国外：

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　　一、药物临床试验质量管理发展概述

　　1995年 《药品临床试验管理规范》(送审稿)， 并开始在全国范围内组织GCP知识培训 1998年 《药品临床试验管理规范》(试行) 1999年 《药品临床试验管理规范》 2003年 《药物临床试验质量管理规范》(GCP)

　　第 三 节

　　第九章

　　国内：

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　　《药品临床试验质量管理规范》 (Good Clinical Practice,简称GCP)

　　SDA 1998年3月颁布、8月实施 《药品临床试验管理规范》

　　CFDA 2003年9月颁布、实施

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　　第三节 药物临床试验质量管理

　　二、GCP基本内容 (一)相关术语 (二)临床试验前准备与必要条件 (三)受试者权益保障 (四)试验方案与人员职责 (五)记录与报告 (六)数据管理与统计分析 (七)试验用药品管理 (八)质量保证 (九)多中心试验

　　第 三 节

　　第九章

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　　(1)试验方案(protocol)叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 (2)知情同意(informed consent)是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表示其同意.

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(一)相关术语

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　　(3)伦理委员会(ethics committee)由医学专业人员、非医药专业人员、法律专家及来自其他单位人员组成的独立组织，至少由5人组成，并有不同性别的委员。其职责为核查临床试验方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。伦理委员会对试验申请所签发的意见可以是同意、作必要的修正后同意、不同意和终止或暂停已批准的试验。伦理委员会所建立的工作程序，对所有会议及其决议的书面记录保存至临床试验结束后5年。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第八章

　　(一)相关术语

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　　(4)试验用药品(investigational product)用于临床试验中的试验药物、对照药品或安慰剂。 (5)设盲(blinding/masking)临床试验中使一方或多方不知道受试者治疗分配的程序。单盲指受试者不知情，双盲指受试者、研究者、监查员或数据分析者均不知治疗分配情况。 (6)合同研究组织(contract research organization, CRO)一种学术性或商业性的科学机构。申办者可委托其执行临床试验中的某些工作和任务，此种委托必须作出书面规定。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(一)相关术语

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　　1.进行药物临床试验必须有充分的科学依据 2.临床试验用药品由申办者准备和提供 3.设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(二)临床试验前准备与必要条件

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　　1.进行药物临床试验必须有充分的科学依据 在进行人体试验前，必须周密考虑该试验的目的及要解决的问题，权衡对受试者和公众健康预期的受益及风险，预期的受益应超过可能出现的损害。选择临床试验方法必须符合科学和伦理要求。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(二)临床试验前准备与必要条件

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　　2.临床试验用药品由申办者准备和提供 进行临床试验前，申办者必须提供试验药物的临床前研究资料，包括处方组成、制造工艺和质量检验结果。所提供的临床前资料必须符合进行相应各期临床试验的要求，同时还应提供试验药物已完成和其他地区正在进行的与临床试验有关的有效性和安全性资料。临床试验药物的制备，应当符合GMP要求。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(二)临床试验前准备与必要条件

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　　3.设施与条件应满足安全有效地进行临床试验的需要 所有研究者都应具备承担该项临床试验的专业特长、资格和能力，并经过培训。临床试验开始前，研究者和申办者应就试验方案、试验的监查、稽查和SOP以及试验中的职责分工等达成书面协议。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(二)临床试验前准备与必要条件

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　　对受试者合法权益的保障是GCP的主要宗旨之一，受试者的权益、安全和健康必须高于对科学和社会利益的考虑。受试者的权益主要包括对参加临床试验的知情权、隐私权、自愿参加和退出权、试验用药物(包括对照药品)的免费使用权、发生不良事件时获得及时救治权、发生严重不良反应事件时的被赔偿权等。伦理委员会与知情同意书是保障受试者权益的主要措施。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(三)受试者权益保障

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　　伦理委员会应从保障受试者权益的角度按研究者参加临床试验的资格、试验要求的人员配备及设备条件，试验方案的伦理原则性，以及受试者的入选方法、受试损害的治疗保险等方面是否符合相应标准来严格审议各项试验方案。受试者所执行的临床试验方案须经伦理委员会审议同意并签署批准意见后方可实施。在试验进行期间，试验方案的任何修改均应经伦理委员会批准;试验中发生严重不良事件，应及时向伦理委员会报告。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(三)受试者权益保障

　　70张

　　知情同意书是每位受试者表示自愿参加某一试验的文件证明。研究者需向受试者说明试验性质、试验目的、可能的受益和风险、可供选用的其他治疗方法以及符合《赫尔辛基宣言》规定的受试者的权利和义务等，使受试者充分了解后表示其同意。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(三)受试者权益保障

　　71张

　　临床试验方案应主要包括：试验题目、试验目的、试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果，已知对人体的可能危险与受益及试验药物存在人种差异的可能;申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址;试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平;受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法等。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　72张

　　(四)试验方案与人员职责 1.研究者职责 2.申办者职责 3.监查员职责

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　73张

　　1.研究者职责 (1)研究者应熟悉试验药物，掌握该药物同期临床试验的相关信息，并严格遵守试验方案，选择在医疗服务综合能力较强的医疗机构中进行临床试验，以确保受试者安全，及保证试验方案按期完成。 (2)研究者应分别向参加临床试验的工作人员及受试者说明有关试验的详细内容，用以规定工作人员的职责，并确保取得受试者的知情同意书。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　74张

　　1.研究者职责 (3)在临床试验过程中如发生不良反应事件，研究者应依据其严重程度负责作出与临床试验相关的医疗决定，并有义务采取必要的救助措施以保障受试者的安全，同时记录在案;研究者应保证所载病例临床数据的真实准确性，以确保临床试验质量，并接受相关部门的稽查和视察。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　75张

　　1.研究者职责 (4)在临床试验前，研究者应与申办者商定所需费用，并签订合同;在临床试验完成后，研究者应写出总结报告送申办者;在临床试验中，研究者如终止试验，必须通知有关部门及人员并阐明理由。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　76张

　　2.申办者职责 (1)申办者负责发起、申请、组织、监查和稽查一项临床试验，选择临床试验机构和研究者，提供研究者手册，并提供试验经费，须在获得相关部门批准后方可按方案组织临床试验。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　77张

　　2.申办者职责 (2)临床试验方案由申办者、研究者共同设计，并签署合同;申办者向研究者提供质量合格的试验用品，并建立试验用药品的管理制度和记录系统;同时，还应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，并任命合格监查员，对临床试验进行稽查。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　78张

　　2.申办者职责 (3)申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，如发生不良反应事件，应迅速与研究者共同研究并采取必要措施以保证受试者的安全及权益，并依据其严重程度提供相应经济补偿，同时向有关部门进行报告。 (4)申办者负责向CFDA递交试验的总结报告，如有意中止一项临床试验，应须提前通知相关部门及人员，并述明理由。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　79张

　　3.监查员职责 (1)在试验前确认试验承担单位已具有适当的条件，在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认所有数据的记录与报告正确完整，所有病例报告表填写正确，并与原始资料一致。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　80张

　　3.监查员职责 (2)确认所有不良事件，核实试验用药品，协助研究者进行必要的通知及申请事宜，向申办者报告试验数据和结果。 (3)应清楚如实记录研究者的研究进程，并在每次访视后做一书面报告递送申办者。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)试验方案与人员职责

　　81张

　　病历作为临床试验的原始文件，应完整保存。病例报告表中的数据来自原始文件并与原始文件一致。试验中的任何观察、检查结果均应及时、准确、完整、规范、真实地记录于病历和正确地填写至病例报告表中，不得随意更改，确因填写错误，作任何更正时应保持原记录清晰可辨，由更正者签署姓名和时间。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(五)记录与报告

　　82张

　　数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均须记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。应具有计算机数据库的维护和支持程序，用于保证数据库的保密性。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(六)数据管理与统计分析

　　83张

　　临床试验用药品不得销售。申办者负责对临床试验用药品作适当的包装与标签，并标明为临床试验专用。在双盲临床试验中，试验药物与对照药品或安慰剂在外形、气味、包装、标签和其他特征上均应一致。试验用药品的使用记录应包括数量、装运、递送、接受、分配、应用后剩余药物的回收与销毁等方面的信息。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(七)试验用药品管理

　　84张

　　申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用SOP，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(八)质量保证

　　85张

　　对已批准的临床试验，CFDA和省级药品监督管理部门应当进行监督检查。临床试验期间发生下列情形之一的， CFDA可以责令申请人修改临床试验方案、暂停或者终止临床试验。 (1)伦理委员会未履行职责的。 (2)不能有效保证受试者安全的。 (3)未按照规定时限报告严重不良事件的。 (4)有证据证明临床试验用药物无效的。 (5)临床试验用药物出现质量问题的。 (6)临床试验中弄虚作假的。 (7)存在违反GCP的其他情形的

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(八)质量保证

　　86张

　　多中心试验是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同期开始与结束的临床试验。多中心试验由一位主要研究者总负责，并作为临床试验各中心间的协调研究者。多中心试验应当根据参加试验的中心数目和试验的要求，以及对试验用药品的了解程度建立管理系统，协调研究者负责整个试验的实施。

　　二、GCP基本内容

　　第 三 节

　　第九章

　　(九)多中心试验

　　87张

　　第三节 药物临床试验质量管理

　　为加强药物临床试验的监督管理，确保药物临床试验在具有药物临床试验资格的机构中进行，国家食品药品监督管理局和卫生部共同制定了《药物临床试验机构资格认定办法》(试行) ，并于2004年3月1日起施行，这意味着我国开始对药物临床试验机构实施资格认定。 自2005年3月1日起，未提出资格认定申请和检查不合格的国家药品临床研究基地，将不再具有承担药物临床试验的资格。

　　第九章

　　三、药物临床试验机构资格认定

　　88张

　　标题： 三、药物临床试验机构资格认定

　　其他占位符： 药物临床试验机构资格认定是指资格认定管理部门依照法定要求对申请承担药物临床试验的医疗机构所具备的药物临床试验条件，作出其是否具有承担药物临床试验资格决定的过程。 药物临床试验机构资格认定的程序如下： (一)认定申请和初审 (二)形式审查 (三)受理审查 (四)现场检查 (五)认证批准

　　第 三 节

　　第九章

　　89张

　　标题： 三、药物临床试验机构资格认定

　　其他占位符： 申请机构向所在地省级卫生厅(局)报送申报资料。省级卫生厅(局)应对医疗机构执业许可、医疗机构概况、专业科室和卫生技术人员及其他相关技术能力与设施情况、医疗中受试者受到损害事件的防范和处理预案等进行审查，并提出意见。对初审符合条件的医疗机构，将其资格认定申报材料移交同级药品监督管理部门。

　　第 三 节

　　第九章

　　(一)认定申请和初审

　　90张

　　标题： 三、药物临床试验机构资格认定

　　其他占位符： 省级药品监督管理部门对同级卫生厅(局)移交的资格认定的申报材料进行形式审查。审查内容包括医疗机构概况、药物临床试验组织管理机构设置与负责人情况、申请资格认定的专业科室及人员情况等。对审查符合要求的资格认定申报资料报CFDA。

　　第 三 节

　　第九章

　　(二)形式审查

　　91张

　　标题： 三、药物临床试验机构资格认定

　　其他占位符： CFDA对申报资料进行受理审查，作出是否受理的决定，并书面通知申请机构及其所在地省级药品监督管理部门和卫生厅(局)对申报资料受理审查符合要求的，组织对申请机构进行现场检查

　　第 三 节

　　第九章

　　(三)受理审查

　　92张

　　标题： 三、药物临床试验机构资格认定

　　其他占位符： CFDA会同卫生部组成检查组实施现场检查。检查组由3～5名监督管理人员和专家组成。实施现场检查前，CFDA应书面通知被检查机构和所在地省级药品监督管理局和卫生厅(局)，告知现场检查时间、检查内容和日程安排。检查过程中，检查人员应严格按照现场检查程序和《药物临床试验机构资格认定标准》进行现场检查，对检查中发现的问题如实记录，必要时应予取证。现场检查结束后，检查组将检查结果录入药物临床试验资格认定数据库，对现场检查情况进行综合评定分析，提出资格认定的检查意见并报送CFDA。

　　第 三 节

　　第九章

　　(四)现场检查

　　93张

　　标题： 三、药物临床试验机构资格认定

　　其他占位符： CFDA对资格认定的检查意见进行审核，对通过资格认定的医疗机构，予以公告并颁发资格证书。

　　第 三 节

　　第九章

　　(五)认证批准

　　94张

　　标题： 三、药物临床试验机构资格认定

　　其他占位符： 药物临床试验机构资格认定流程如下图：

　　(Gp:) 制定检查方案

　　(Gp:) 申报资料

　　(Gp:) 初审

　　(Gp:) 形式审查

　　(Gp:) 现场检查、检查意见

　　(Gp:) 所在地省级卫生厅 (局)

　　(Gp:) 认定检查组

　　(Gp:) 核发《药物临床试验机构资格认定证书》

　　(Gp:) 省级药品监督管理部门

　　(Gp:) 卫生部

　　(Gp:) CFDA

　　(Gp:) 申请机构

　　第 三 节

　　第九章

　　95张

　　第四节 药品知识产权

　　知识产权制度是高度市场化和全球经济一体化的结果。它是对人们通过创造性智力活动所享有权利的一种保护。由于新药的研究与开发具有技术密集、投入高、周期长、风险高等特点，医药领域的知识产权保护历来受到重视。 知识产权主要涉及专利权、商标权、版权(著作权)和商业秘密四种。药品知识产权主要涉及专利、商标和商业秘密。

　　第九章

　　96张

　　第四节 药品知识产权

　　一、药品知识产权概述 二、药品知识产权在新药研究中应用 三、药品专利信息检索

　　第九章

　　97张

　　第四节 药品知识产权

　　知识产权(intellectual property)是人们对于自己的智力活动创造的成果和经营管理活动中的标记、信誉依法享有的权利。而狭义和传统的知识产权，主要包括工业产权和著作权两大部分。其中工业产权传统上又分为专利权和商标权两种。

　　第 四 节

　　第九章

　　一、药品知识产权概述

　　98张

　　一、药品知识产权概述

　　1.基本概念 1)专利 专利是专利权的简称，是指就一项发明、实用新型或外观设计向国家专利行政部门提出专利申请，经依法审查合格后，向专利申请人授予在规定时间内对该项发明创造享有的专有权。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　99张

　　一、药品知识产权概述

　　1.基本概念 2)专利类型 (1)发明专利，是指对产品、方法或其改进所提出的新的技术方案。发明专利包括产品发明和方法发明两类。 (2)实用新型专利，是指对产品的形状、构造或者其结合所提出的适于实用的新的技术方案。 (3)外观设计专利，是指对产品的形状、图案、色彩或者其结合所作出的富有美感并适于工业上应用的新设计。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　100张

　　一、药品知识产权概述

　　1.基本概念 3)专利管理部门 目前，我国负责全国专利权审批的部门是国家知识产权局专利局，在地方设有省级的知识产权局，负责本地区专利的监督管理工作。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　101张

　　一、药品知识产权概述

　　2.授予专利条件 我国《专利法》对授予发明专利和实用新型专利的条件规定为，其应具备新颖性、创造性和实用性。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　102张

　　一、药品知识产权概述

　　3.专利权保护期限、范围、终止和无效 (1)专利权的保护期限 实用新型专利权和外观设计专利权的保护期限为10年，发明专利权的保护期限为20年，均自申请日起计算。 (2)专利权的保护范围 发明和实用新型专利权被授予后，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利。外观设计专利权被授予后，任何单位或者个人未经专利权人许可，都不得实施其专利。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　103张

　　一、药品知识产权概述

　　3.专利权保护期限、范围、终止和无效 (3)专利权的终止 ①专利权期限届满将自行终止; ②没有按照规定缴纳年费的; ③专利权人以书面声明放弃其专利权的。 (4)专利权的无效 自国务院专利行政部门公告授予专利权之日起，任何单位或个人认为该专利权的授予不符合本法有关规定的，可以请求专利复审委员会宣告该专利权无效。专利复审委员会对宣告专利权无效的请求应当及时审查和作出决定，并通知请求人和专利权人。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　104张

　　一、药品知识产权概述

　　4.不授予专利权的发明创造 (1)违反法律、道德等的。 (2)不适用专利法保护的科学技术领域的。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　105张

　　一、药品知识产权概述

　　5.专利权人的权利和义务 (1)专利权人的权利 ①独占实施权;②许可实施权;③转让权;④署名权;⑤标记权。 (2)专利权人的义务 ①充分公开发明创造的义务;②缴纳年费的义务。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)专利权

　　106张

　　一、药品知识产权概述

　　1.商标权内容 经商标局核准注册的商标为注册商标，商标注册人享有商标专用权，受法律保护。商标注册人享有以下的权利： ①独占使用权; ②转让权; ③许可使用权。

　　第 四 节

　　第九章

　　(二)商标权

　　107张

　　一、药品知识产权概述

　　2.商标注册原则 (1)在先申请原则，即谁先申请商标注册，商标就授予谁。 (2)自愿注册原则，即商标是否注册，由生产者或经营者根据需要自行决定;在实行自愿注册原则的同时，我国规定少数商品使用的商标实行强制注册原则，作为对自愿注册原则的补充。 (3)统一注册原则，即全国商标注册和管理的工作由国务院工商行政管理部门商标局主管。

　　第 四 节

　　第九章

　　(二)商标权

　　108张

　　一、药品知识产权概述

　　商业秘密，是指不为公众所知悉、能为权利人带来经济利益、具有实用性并经权利人采取保密措施的技术信息和经营信息，具有明显的财产价值，能通过经济上的利用或转让来实现其价值，属于知识产权的一部分。

　　第 四 节

　　第九章

　　(三)商业秘密

　　109张

　　一、药品知识产权概述

　　《反不正当竞争法》第十条规定经营者不得采用下列手段侵犯商业秘密： (1)以盗窃、利诱、胁迫或者其他不正当手段获取权利人的商业秘密。 (2)披露、使用或者允许他人使用以前项手段获取的权利人的商业秘密。 (3)违反约定或者违反权利人有关保守商业秘密的要求，披露、使用或者允许他人使用其掌握的商业秘密。

　　第 四 节

　　第九章

　　(三)商业秘密

　　110张

　　第四节 药品知识产权

　　二、药品知识产权在新药研究中应用 (一)药品专利类型 1.药品发明专利 1)药品的产品发明 (1)新物质; (2)药物组合物; (3)生物制品、微生物及其代谢产物。 2)药品的方法发明 (1)制备和生产方法; (2)用途发明。

　　第九章

　　111张

　　二、药品知识产权在新药研究中应用

　　2.药品的实用新型专利 (1)某些与功能相关的药物剂型、形状、结构的改变，如通过改变药品的外层结构达到延长药品疗效的技术方案。 (2)诊断用药的试剂盒与功能有关的形状、结构的创新。 (3)生产药品的专用形状、结构及其结合所进行的改进。 (4)某些与药品功能有关的包装容器的形状、结构和开关技巧等。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)药品专利类型

　　112张

　　二、药品知识产权在新药研究中应用

　　3.药品的外观设计专利 (1)药品的外观，如便于给儿童服用的制成小动物形状的药片。 (2)药品包装的外观，如药品的包装盒。 (3)富有美感和特色的说明书等。 如前面所介绍，药品专利的保护遵照我国《专利法》中有关规定进行。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)药品专利类型

　　113张

　　二、药品知识产权在新药研究中应用

　　1.新药研究开发技术秘密 1)新药研发技术秘密 新药申报的技术资料，包括新药的物理性能、化学性能、合成工艺、质量控制、药效学、药动学、毒理学以及临床试验数据。 2)药品生产技术秘密 药品的生产工艺和质量控制的技术资料，包括药品的化学合成工艺、制剂工艺、消毒工艺、包装工艺和药品的检测和质量监控的技术资料。

　　第 四 节

　　第九章

　　(二)医药商业秘密管理

　　114张

　　二、药品知识产权在新药研究中应用

　　2.药品企业经营秘密 1)药品企业生产管理秘密 主要是独特有效的、为医药企业所独具的管理企业的经验，如企业组织形式、库存管理办法、劳动组织结构、征聘技巧等，特别是医药企业为实施企业的方针战略所制定的一系列的SOP、人员培训方法、技术业务档案管理办法等。

　　第 四 节

　　第九章

　　(三)医药商业秘密管理

　　115张

　　二、药品知识产权在新药研究中应用

　　2.药品企业经营秘密 2)药品企业经营销售秘密 (1)市场调研报告; (2)发展计划; (3)经营策略; (4)对外业务合同; (5)销售渠道和客户名单。

　　第 四 节

　　第九章

　　(三)医药商业秘密管理

　　116张

　　第四节 药品知识产权

　　1.关键词检索 　选取药物制剂的通用名作为关键词在专利名称和摘要中进行检索。但在药品信息中可能同时存在化学名、商品名及常用名等，给专利检索带来难度。可以用模糊检索的方式，选用关键字，同时使用截词符扩大检索范围，但必须浏览检索结果后才能确定是否符合检索要求。 　2.专利归属检索 　使用发明和申请人名、机构及公司名称作为检索词在发明人和申请人项中进行检索。

　　第九章

　　三、药品专利信息检索 (一)药品专利信息检索方法

　　117张

　　三、药品专利信息检索

　　3.IPC分类号检索 　使用国际专利分类(international patent classification，IPC)分类号作为检索字段，适宜对某一方面的专利文献进行全面检索。IPC是目前国际上较为通用的专利分类系统，目前的数据库大都采用该分类系统对专利文献进行分类。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)药品专利信息检索方法

　　118张

　　三、药品专利信息检索

　　4.专利号和申请号检索 　使用专利号或申请号作为检索字段进行检索，该方法仅适用于已知专利号或申请号查询专利文摘或详细说明书的检索。 　5.组合检索 　使用操作符“+”、“*”、“-”、布尔算符AND、OR及单括号()，同时采用多个字段或检索项进行检索。此种方法可对检索范围进行限定，以得到更精确的检索结果。

　　第 四 节

　　第九章

　　(一)药品专利信息检索方法

　　119张

　　三、药品专利信息检索

　　随着互联网技术的发展，网上检索专利文献已逐步成熟，部分专利数据库的相关信息简介如下： 1.中国专利信息检索系统　　　http://www.sipo.gov.cn/sipo/zljs/defaut.htm 　2.中国专利文献数据库http://www.beic.gov.cn./database/patent.html

　　第 四 节

　　第九章

　　(二)常用免费网络专利数据库

　　120张

　　三、药品专利信息检索

　　3.美国专利与商标局专利全文数据库 http://www.uspto.gov. 　4.欧洲及欧洲各国专利数据库http://www.epo.co.at. 　5.日本专利数据库http://www.ipdl.jpo.go.jp/homepg_e.ipdl 　6.加拿大专利数据库http://www.patentsl.ic.gc.ca/srch_boole.html

　　第 四 节

　　第九章

　　(二)常用免费网络专利数据库

　　121张

　　标题： 三、药品专利信息检索

　　其他占位符： 　 7.新加坡知识产权局http://www.surfip.gov.sg/sip/site/sip_home.htm 　　 8.PCT国际专利数据库 　http://www.wipo.org/ 　　 9.化学专利数据库http://www.casweb.cas.org/chempatplus

　　第 四 节

　　第九章

　　(二)常用免费网络专利数据库