脊肌萎缩症.ppt

　　脊肌萎缩症

　　病例

　　姓名：孙建军 男 67岁 汉族 未婚 入院时间：2019-09-17 11:36 主诉：头晕伴站立、行走不稳渐加重5年余。

　　现病史：患者5年前无明显原因及诱因出现头晕，非视物旋转，头脑昏沉不清醒，卧位头晕减轻，坐位及站位头晕加重，站立及行走不稳，步基宽，步幅小，行走缓慢，躺下后起身及坐下后站起费力，躯干部僵硬、沉紧感，无头痛，无言语不利，无吞咽困难及饮水呛咳，无肌肉萎缩及肌束震颤，无肌肉疼痛，无复视，无肢体活动障碍，症状逐渐加重，先后于“脑科医院”及我院脊柱科、脑病八区就诊，诊断“颈椎病”，未完全明确诊断。于“北医三院”就诊，考虑“僵人综合症”，口服氯硝西泮治疗，效果不佳，后停药。现为进一步明确诊断及治疗，来我科就诊收住院。现症见：头晕，非视物旋转，头脑昏沉不清醒，卧位头晕减轻，坐位及站位头晕加重，站立及行走不稳，步基宽，步距小，行走缓慢，躺下后起身及坐下后站起费力，躯干部僵硬、沉紧感，发病以来纳、眠可，二便调。发病以来体重减轻约5公斤。

　　既往史：平素身体健康。否认高血压、糖尿病、心脏病、脑血管病史。否认肝炎、结核等传染病病史。否认重大外伤及手术史，否认输血史，“磺胺类”药物过敏史，预防接种史随当地。

　　神志清，精神可，言语清晰。双侧瞳孔等大同圆，直径3mm，光反射灵敏，无眼震，无复视，眼球各方向运动正常。口角对称，伸舌居中。双上肢肢体肌力5级，双下肢近端肌力4级，远端肌力5级，双侧肌张力正常，双侧肱二头肌、肱三头肌反射、膝反射、踝反射消失，桡骨骨膜反射(+)，腹壁反射、提睾反射存在，深浅感觉对称，指鼻试验及双跟膝胫试验、快速轮替试验稳准。闭目难立征睁眼、闭眼均阳性。双侧霍夫曼征(-)、病理征(-)。脑膜刺激征(-)。

　　2019.01.28血清副肿瘤综合症谱1阴性。杭州欧蒙医学检验室 2019.01.25颅脑DWI+MRI+MRA1、桥脑软化灶2、双侧额叶少许、脱髓鞘斑3、老年脑4、左侧上颌窦、双侧筛窦炎症5、符合颅内动脉粥样硬化MRA改变，右侧颈内动脉C1段、双侧颈内动脉C2段、双侧大脑后动脉P1段局限变细。 2019.01.12颈胸腰+颅脑MRI1、C2/3、C3/4、C4/5、C5/6、C6/7、C7/T1椎间盘突出并C4/5、C5/6、C6/7层面椎管狭窄2、L2/3、L3/4、L4/5、L5/S1椎间盘膨出3、颈胸腰椎退行性变，C5、C6、C7及L3/L4、L5椎体缘终板损伤4、桥脑软化灶5、胼胝体压部左份小软化灶、双侧额叶少许脱髓鞘斑6、老年脑7、左侧上颌窦炎症8、右侧胸腔内长T2信号，建议结合胸部CT检查。

　　检验：凝血四项(复合)：凝血酶原时间:9.8秒↓;生化：尿酸:446umol/L↑;肌酸激酶:242U/L↑;同型半胱氨酸:17.6umol/L↑;血常规：嗜酸细胞百分比:0.3%↓;大血小板比率:8.5%↓;血沉、甲功三项、癌胚抗原未见异常。内分泌六项(复合)：促黄体生成素:9.61IU/L↑;睾酮:8.52ng/ml↑;HIV及梅毒抗体结果阴性，大便、尿常规未见明显异常。抗核抗体谱未见明显异常。

　　肌电图回示;四肢神经源性损害;2.双下肢SSR波幅降低，考虑自主神经病变。 颅脑DWI+MRI+MRA：1、桥脑软化灶2、双侧额叶脑白质小脱髓鞘斑3、符合颅脑动脉粥样硬化MRA表现4、双侧颈内动脉虹吸段、双侧大脑后动脉多发管腔狭窄。

　　基因检测结果

　　检测结果：检测到受检者SMN1(NM-000344.3)基因7号外显子和8号外显子杂合缺失，并且已经过MPA方法证实。 结果解释： SMN1基因(5q13.2)如发生致病变异可引起脊肌萎缩症，通常以常染色体隐性的方式遗传。通常致病变异的携带者并不会发展为患者。若父母均为携带者，每次生育的子女均有25%的可能为患者。患者父母其他亲属亦具有携带相同致病变异的风险。 所检测到的基因变异的解释： SMN1(NM-000344.3) 7号外显子和8号外显子杂合缺失，，该突变为缺失突变，预计会使所编码的蛋白质发生大片段缺失突变，进而丧失其正常功能而致病。

　　概述

　　脊肌萎缩症( spinal muscular atrophy，SMA) 是一种单基因常染色体隐性遗传疾病，主要是由于SMN1基因的纯合子缺失而导致，其特征是脊髓前角细胞变性和由此引起的肌肉萎缩和无力，该疾病发生率为1 /6000 ～ 10000，携带率为 1 /40 ～ 50，是导致婴儿死亡的最主要遗传病。

　　SMA 的治疗主要分为优化临床管理和药物治疗两个方面，但目前没有药物能够有效治疗SMA，尽管如此，在过去 20 多年累积的对 SMA 分子遗传学和病理生理学的认识，为药物的研发奠定了坚实的理论基础，也为迎来转化医学的新时代做好了准备。

　　脊肌萎缩症发病的分子机制

　　该疾病由 Werdnig 于 1891 年首次报道。1995年 Melki 实验室克隆并鉴定该病的致病基因为运动神 经 元 存 活 基 因 1 ( survival motor neuron 1，SMN1)，人类 SMN 基因位于 5q13，分为 SMN1 和SMN2，SMN1 基因位于端粒侧，转录后产生全长 mR-NA，编码全长为 294 个氨基酸的 SMN 蛋白质，SMN2基因位于着丝粒侧，SMN2 基因与 SMN1 基因在外显剪接增强子处有一个核苷酸的差异，从而使得转录后的 SMN2 缺失第 7 个外显子，编码截断的 SMN 蛋白，截断的 SMN 蛋白丧失全长 SMN 蛋白的功能，并且在细胞内迅速降解。 有趣的是，SMN2 mRNA 的第 7 个外显子在有些情况下并不是全部缺失，SMN2 基因仍然能够产生一小部分( 10% ～15%) 全长 mRNA，这部分mRNA 可编码具有正常功能的 SMN 蛋白。

　　研究发现 95%的 SMA 是由于 SMN1 基因的纯合子缺失而引起，SMA 患者体内由于 SMN1 基因的缺失，不能产生足够的 SMN 蛋白。在疾病状态下，体内SMN 蛋白主要来源于 SMN2 基因，由于 SMN2 基因只有少部分可产生功能性 SMN 蛋白，因此 SMA 主要是由于体内 SMN 蛋白的缺乏而引起。

　　SMA 患者中SMN2 基因的拷贝数差异较大，表型分析发现一般情况下 SMN2 基因的拷贝数与疾病的严重程度呈负相关。也有研究发现，虽然 SMN2 基因的拷贝数是SMA 疾病严重程度的最主要决定因素，但不是唯一因素。Prior 等在 3 例 3 型 SMA 患者中发现其SMN2 仅有 2 个拷贝，这些患者 SMN2 基因的第 7 个外显子有一个核苷酸的突变，即 c. 859G > C，突变后形成一个外显剪接增强子元件，从而产生了更多的全长 SMN 蛋白及较轻的临床表现。因此需要注意的是SMA 的表型也不能完全由 SMN2 基因的拷贝数来推断。

　　脊肌萎缩症的分类及临床表现

　　根据患者的发病年龄和疾病的严重程度，脊肌萎缩症分为 5 种亚型: ①0 型患者: 一般多见于胎儿或新生儿，胎儿表现为胎动减少，新生儿表现为肌肉反射消失、面部瘫痪、房间隔缺损和关节挛缩，最严重的表现为呼吸衰竭，病儿预期寿命大大缩短，大多数生存期在 6 个月以内; ②1 型患者: 即婴儿型，也称为Werdnig - Hoffman 病，患者出生后 6 个月内出现肌张力低下，头部控制不佳和肌腱反射减弱或消失。严重的肌张力低下，表现为躺倒时的“蛙腿”姿势，缺乏头部控制，不能端坐，肋间肌肉薄弱，膈肌相对较小，患者往往出现吞咽功能减弱，由于呼吸肌无力，SMA 患儿通常在 2 岁前出现呼吸衰竭;

　　③2 型患者: 即中间型，一般在出生后6 ～ 18个月内发病，患者可以在发育过程中的某一阶段独坐，但无法独立行走。该类患者多出现脊柱侧凸、关节挛缩和下颌关节强直等并发症，脊柱侧凸和肋间肌无力往往导致严重的肺部疾病。这些儿童的认知能力是正常的; ④3 型患者:即少年型，也称为 Kugelberg - Welander 病，患者一般在出生后 18 个月 ～ 5 岁内发病，在辅助物支撑的帮助下可行走。与 2 型 SMA 不同的是，这些人大多没有脊柱侧弯和呼吸肌无力等并发症，这个群体的认知和预期寿命一般不受疾病的影响; ⑤4 型患者: 在少年之后发病的归分类为 4 型 SMA，它们大约占SMA 患者总数的 5% ，仅有轻微的症状。与 3 型相似，但是发病在成年期，通常认为在 30 岁或更晚时候发病。

　　脊肌萎缩症的治疗

　　从 SMA 的首次报道至今已经有 100 多年的历史。在 20 世纪 90 年代之前，因为没有明确的分子靶标，SMA 的临床试验相对较少，所进行的研究通常涉及用于改善疾病症状的药物，相关研究在以肌无力为特征的其他疾病如肌萎缩侧索硬化症或肌营养不良症中表现出令人鼓舞的结果。SMA 的遗传和分子基础的阐明为基于增加 SMN 蛋白表达以治疗 SMA 的策略提供了理论基础。这些策略包括利用低分子药物或反义核苷酸药物增加 SMN2 表达( 导致更多全长SMN mRNA) ，以及病毒载体介导的替代全长 SMN1的基因疗法。目前有些药物已经上市，有的药物正在进行临床试验，基于重组相关病毒载体的基因治疗药物已初露端倪。

　　低分子药物

　　目前，全球正在开发多种通过不同机制增加全长 SMN 蛋白水平的低分子药物。

　　反义寡核苷酸药物

　　通过改变 SMN2 剪接方式，使更多外显子 7 包含到最终的 mRNA 转录物中，并且增加全长 SMN 蛋白的表达是治疗 SMA 的一种有希望的策略。2016 年 12 月，美国 FDA 批准SPINRAZATM( Nusinersen) 作为迄今为止第 1 个也是唯一一种用于 SMA 的遗传治疗药物。

　　基因治疗

　　SMA 作为一种单基因疾病，基因治疗有望彻底治愈 SMA。病毒载体介导的 SMN 基因转移在临床前研究中已经非常成功。但是，值得注意的是这种方法有严格的治疗窗口期，随着年龄的增长，治疗效果迅速下降，出生后第 5 天注射只有部分效果，而在出生后第 10 天注射几乎没有效果，意味着设计基于 SMN 增强表达的疗法，无论是通过基因治疗方法还是其他方式，疾病早期诊断非常关键，在临床症状出现之前要早诊断早治疗。这一观察结果同时提示，在个体发育过程中可能存在关键时期，其间足够的SMN 蛋白质对于运动神经元发育是必需的。

　　其他治疗药物

　　神经保护性药物: Ole-soxime 是一种低分子药物，研究显示出神经保护及促进神经突触生长的特性。 骨骼肌肌钙蛋白激活药物: 肌节是骨骼肌的收缩单位，钙离子( Ca2 +) 是信息传递过程中的关键调节离子，肌钙蛋白复合物中 Ca2 +与肌钙蛋白 C 的结合使得原肌球蛋白运动、肌动蛋白与肌球蛋白相互作用和肌肉收缩，由于 Ca2 +释放的水平与神经肌肉传导的幅度以及肌收缩力呈正比，因此控制 Ca2 +的释放成为治疗 SMA和其他骨骼肌肉相关疾病的靶点。

　　干细胞治疗: 一旦运动神经元死亡，可尝试通过干细胞移植来恢复其功能，其目标之一是通过递送神经保护剂来支持内源性运动神经元，并且最理想的预期结果是部分恢复神经元细胞和非神经元细胞。通过鞘内注射脊髓前角来源的神经干细胞至 SMA 小鼠，迁移到实质的神经干细胞产生了一小部分运动神经元，治疗小鼠表现出运动能力和神经肌肉功能的改善，而且预期寿命增加 38%。尽管神经干细胞移植在小鼠中获得了良好的结果，其在人类疾病中的作用尚不清楚。目前在动物模型中也尝试了其他替代方案，其中包括使用胚胎干细胞或诱导多能干细胞进行移植，这些细胞具有在体外和体内分化成神经干细胞和运动神经元的能力，但是该策略应用于人的 SMA 治疗还为时尚早。

　　展 望

　　SMA 作为导致婴儿死亡的最主要遗传病，在其致病基因发现 21 年后，第 1 个用于治疗 SMA 的药物SPINRAZATM最终成功上市，虽然这对于患者及家属都是一大好消息，但是 SPINRAZATM仍然不能最终治愈 SMA。目前 SMA 治疗的研究领域正在迅速扩展，上述治疗方案以及最近完成的 AVXS -101 一期临床试验的结果令人非常鼓舞，但仍有几个问题尚未解决。

　　一个问题是运动神经元发育是否存在缺陷，运动神经元功能是否进行性丧失，或者两者兼有。所有这些方法的最佳干预时间在人类中并不清楚，特别是在这种情况下，是否存在不可逆转的病理变化，事实上，尽管在 SMA 小鼠模型的几项研究中确定了治疗时间和疗效之间的精确关系，但在人类中是否也是如此目前还不能确定。另外这些疗法的临床效应是否会持续下去也不清楚，特别是在成长的儿童中。此外，动物模型和有限的患者病例报告提供的证据表明，SMA病理改变不仅限于运动神经元，还涉及骨骼肌、神经肌肉接头和中间神经元等，由于 SMA 最严重后果是全身器官功能障碍或结构改变，目前尚不能确定靶向运动神经元而不是全身组织的治疗是否会随着时间的推移而导致多器官功能障碍的发生。