【诊疗方案】阿尔茨海默病患者日常生活能力和精神行为症状及认知功能全面管理中国专家共识(2019).ppt

　　【诊疗方案】阿尔茨海默病患者日常生活能力和精神行为症状及认知功能全面管理中国专家共识(2019)

　　阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人群中最常见的认知障碍疾病，其临床表现主要为认知功能下降(cognition，C)，精神行为症状(behavior，B)及日常生活能力减退(activity，A)即ABC症候群。现结合国内外AD诊治进展和我国目前的现实状况，中国老年医学学会认知障碍分会(Academy of Cognitive Disorder of China，ACDC)提出AD患者ABC全面管理专家共识，旨在规范AD患者的管理流程，提高AD诊疗水平，减轻家庭及社会负担。

　　阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是老年人最常见的认知障碍疾病，流行病学调查结果显示，我国现有AD患者超过750万人，预计到2050年，患病人数将超过2 000万[1]，与此同时我国近10年因AD死亡人数增长达57.8%，为2016年死亡顺位原因第5位[2]。AD患者临床表现主要为认知功能下降(cognition)、精神行为症状(behavior)及日常生活能力减退(activity)即ABC症候群，中晚期患者易发生多种并发症且需要长期全面照料管理，给社会和家庭带来沉重的经济负担[3]。积极主动全面管理AD是现实所需，中国老年医学学会认知障碍分会(ACDC)制订了AD患者"ABC全面管理"的专家共识，旨在为临床医生优化AD诊断流程、强化全面管理、为未来精准化个体治疗AD提供循证医学证据。

　　一、AD发病机制与病理改变

　　AD的病因尚未完全阐明，其发病受老化、遗传、生活方式和环境等多种因素的影响[4]。AD的病理改变主要为脑萎缩，镜下可见神经元细胞减少、老年斑形成、神经原纤维缠结、脑淀粉样血管病等特征性病理改变。 (一)Aβ淀粉样蛋白级联假说 Aβ在脑内的沉积是AD病理机制的中心环节。Aβ是由淀粉样前体蛋白(APP)经β分泌酶和γ分泌酶水解形成，主要包括Aβ1～40、Aβ1～42两种类型，Aβ42易形成有神经毒性的β折叠样寡聚体，可导致神经细胞退变死亡，不断积聚的Aβ42是细胞外老年斑的核心成分，可诱发炎症反应、氧化应激和能量代谢障碍、Tau蛋白异常磷酸化、细胞凋亡自噬和递质通路异常。这些又促进Aβ生成增多和异常沉积的级联放大效应，导致神经元不断减少，递质通路和神经网络异常。

　　(二)Tau蛋白异常磷酸化假说 Tau蛋白是微管相关蛋白，可维持神经细胞微管结构的动态平衡。AD患者脑内过度磷酸化的Tau蛋白自发聚集为双股螺旋细丝，形成神经原纤维缠结，导致微管溃变和轴突变性，诱发神经元死亡。多种病理因素可导致Tau蛋白磷酸化，进而诱导Aβ异常积聚

　　(三)其他因素和假说 包括谷氨酸能、胆碱能、氧化应激、微循环障碍、炎性免疫假说等，这些因素均可导致Aβ的生成和代谢清除障碍。而Aβ阻碍谷氨酸重吸收引起突触周围谷氨酸过度积聚，导致神经元持续去极化激活死亡[5]。近年来针对Aβ和Tau的诸多靶向新药临床试验均告失败，基于谷氨酸能和胆碱能假说的美金刚和中枢乙酰胆碱酯酶抑制剂(AChEIs)仍是目前各国指南推荐的有效药物。

　　二、AD临床症状ABC

　　(一)认知功能障碍(C) AD患者认知功能障碍包括学习和记忆、语言、执行能力、复合性注意、视结构-知觉能力、社会认知受损[6]。常见的首发症状是近事记忆损害，表现为遗忘、学习新信息能力受损，如重复发问，乱放物品，甚至忘记重要的事件等[7]。语言障碍包括命名和(或)找词困难，语法和(或)句法错误，语言连贯性和逻辑性受损等;还包括理解困难、书写错误等沟通障碍，导致不愿与外界交流。执行功能障碍可早期出现，包括推理、处理复杂任务能力受损，判断力、管理财务和决策能力下降，社会交往和工作能力减退。

　　复合性注意障碍轻度表现为较既往需更长时间完成常规任务，工作中出现失误等，加重时会无法心算、回忆复述新信息等。视结构空间障碍表现为对周围环境(时间、地点、人物)及自身状态(姓名、年龄、职业等)的认知能力缺失，在熟悉的地方迷路，不会辨别时钟，不能识别面孔或常见物品等。社会认知受损表现为性格改变、日常行为不考虑他人感受或明显超出可接受的社交范围。 主观认知下降是指个体主观上认为自己较之前正常状态有记忆或认知功能下降，但客观的神经心理测验可在正常范围内。证据表明该人群可能处于AD临床前期，与AD有类似的生理改变[8]。

　　(二)精神症状和行为改变(B) AD患者精神症状和行为改变包括淡漠、易激惹、抑郁、幻觉、妄想、激越、游荡、尾随等行为表现。中度AD患者激越、焦虑、妄想、异常行为发生率较轻度AD患者更高，是此阶段照料者最关注的症状，需要正确识别和及时有效的处理。 临床前期AD轻度行为损害包括动机缺乏、情绪不稳定、冲动控制障碍、社交不适、异常的信念和观念等，这些症状均可增加AD的发病风险。

　　(三)日常生活能力下降(A) 日常生活能力(ADL)包括基本ADL(BADL)和工具性ADL(IADL)。BADL主要包括如厕、进食、穿脱衣、梳洗、行走和洗澡。IADL主要包括使用电话、购物、备餐、做家务、洗衣、独自搭公交车、遵嘱服药和经济自理。AD患者早期即可出现IADL的下降，执行功能和性格改变可能是导致IADL下降的独立危险因素[9]。

　　(四)ABC症状间的相互关系 AD患者的ABC 3大症状群联系密切交互影响，应给予全面管理。在AD早期，认知功能障碍与IADL下降相关[10]，疾病后期，认知功能障碍恶化与BADL功能下降关联性更为密切[11]，故ADL评估是认知功能障碍识别和诊断的重要环节。ADL评估可用于认知障碍发生的风险预测[12]，BADL和IADL下降与视觉空间损害相关[13]，故在AD患者ABC全程管理中应尽早进行ADL评估。

　　多个研究结果显示，AD患者认知功能简易精神状态检查量表(MMSE)评分与神经精神量表(NPI)评分相关，提示认知功能下降可预测痴呆精神行为症状(BPSD)的发生[14]。BPSD严重程度与ADL下降相关，无论疾病的哪个阶段，稳定的BPSD不会显著加速认知功能衰退[15]

　　AD患者的ABC 3个核心症状群间关系密切并交互影响[12,13,14]：(1)ADL下降可用于预测认知障碍的发生; (2)BPSD恶化加速认知功能衰退; (3)BPSD稳定不增加认知功能衰退风险; (4)BPSD恶化影响ADL; (5)认知功能障碍可预测BPSD发生; (6)视觉空间认知对ADL下降有重要影响。早期识别和评估ABC症候群将有助于正确诊断、综合治疗及预后判断。

　　(五)其他表型 AD其他与表型的AD包括后部皮层萎缩、Logopenic型进行性失语、额叶变异型AD、21三体综合征。这些类型的AD虽然临床表现有所差异，但其病理学均属AD范畴。 1.后部皮层萎缩患者无视觉原因出现的视空间、视知觉功能异常。 2.Logopenic型进行性失语特征患者词语输出能力减退，而语法、发音及运动语言功能相对保留。语速慢，常因找词出现停顿，语法结构简单但用词准确。命名功能可有损害，对复杂句子理解复述存在困难。

　　3.额叶变异型AD患者病程早期就开始出现额叶症状如淡漠、行为脱抑制等行为异常，甚至有妄想等精神症状，执行功能受损明显，之后出现记忆力下降、计算力下降、空间能力下降等颞顶叶症状。 4.21三体综合征患者明显的智能低下，伴体格发育迟缓和特殊面容。 AD患者临床症候群可用ABC概括，多采用CBA的顺序进行评估，见表1

　　三、ABC症状评估

　　?当前ABC症候群的评估主要依靠神经心理量表来实现，因此选择合适的量表是AD早期干预、全面管理的关键。适合AD早期筛查的量表应具有以下特点：(1)尽可能覆盖ABC 3大症状领域; (2)具有良好的敏感性、特异性和可重复性; (3)便捷，耗时短，最好控制在10 min内，便于老年人独立完成或知情者填写。适用于社区筛查常用量表有痴呆知情者问卷(如AD8)、老年认知功能减退知情者问卷(IQCODE)和日常认知功能量表(ECog)等。

　　常用的认知功能筛查量表主要有MMSE、蒙特利尔认知功能评估(MoCA)、蒙特利尔认知评估基础量表(MoCA-B)、画钟试验(CDT)，确诊量表常用记忆、语言、注意、视空间、执行功能等不同认知领域的组合，AD的疗效评估常采用阿尔茨海默病评估量表(ADAS)。精神行为症状评估常使用NPI。轻度行为异常可采用中文版轻度行为损害列表(MBI-C)识别(敏感度86.96%，特异度86.00%)[19]。日常生活能力主要通过ADL和Pfeffer功能活动量表(FAQ)进行评估。综合性评估量表包括临床痴呆评定量表(CDR)、ABC痴呆量表(ABC-DS)等[18]。

　　轻度认知功能障碍(MCI)是介于正常认知和痴呆间的一种过渡状态。MCI是指记忆力或其他认知功能进行性减退，日常生活能力基本不受影响，且未达到痴呆的诊断标准[20]。早期识别和诊断MCI有助于进行早期干预，延缓其进展为痴呆，同时帮助患者家庭尽早建立应对措施。MCI的评估常用听觉词语学习测验(AVLT)、动物流畅性测验、Boston命名测验、连线测验,随着疾病进展，受累脑部区域逐渐增加，ABC症状不断加重或出现改变，见表2

　　建议：(1)对于认知功能、日常生活能力、精神行为症状应进行全面系统的评估; (2)日常生活能力评估推荐ADL量表，总体认知水平评估推荐MMSE量表，精神行为症状评估推荐NPI量表; (3)可根据实际情况，选择其他适当的评估量表; (4)应尽早建立中国AD患者ABC症候群数据库，建立相关量表的中国人群诊断标准和信效度检验。

　　四、AD的诊断

　　完整准确的病史采集和体格检查，全面系统的ABC症候群评估，是正确诊断AD的基础。MRI结构像及脑正电子发射计算机断层显像(PET)、单光子发射计算机断层成像(SPECT)等影像学检查，血和脑脊液的生物标记物检测，基因筛查等辅助检查有助于提高诊断的准确性，并进一步确定亚型。

　　自1984年美国国立神经病、语言障碍和卒中研究所-阿尔茨海默病及相关疾病协会(NINCDS-ADR)发布首个诊断标准以来，相继出现至少7版有影响力的诊断标准。近年来有关生物标记物的诊断标准引起人们的普遍关注，但临床实践中存在标本采集困难、价格昂贵等现实问题。因此我国临床实践中多采用1984版NINCDS-ADRDA关于AD的诊断标准，然而该标准存在确诊困难、误诊率较高等不足。2018年AD协会国际会议发布的《AD临床实践指南》给出了可行的路线图，较好平衡了临床实践与科学研究间的诊断措施选择。

　　建议：(1)病史采集和全面系统评估ABC症候群是AD诊断的基础;(2)MRI结构像及脑PET、SPECT等影像检查辅助诊断AD; (3)有条件可开展载质蛋白(ApoE)ε4基因筛查和Aβ、Tau蛋白等生物标志物检查。

　　五、AD的全面管理

　　近年来针对AD病因和病理改变的上百项药物临床研究均告失败，故临床管理仍以控制疾病症状、延缓疾病进展、改善患者生活质量、减轻照料者负担为主[3]。

　　(一)治疗原则 1.全面治疗： AD患者的ABC症状交互影响，应该遵循全面治疗原则，全面关注ABC症候群，改善患者认知功能障碍，控制患者精神行为异常，提高患者日常生活能力，可为AD患者带来更大临床获益[21]。ABC任何一种症状控制不好，均会加重或影响其他症状。 2.早期干预： 早期干预可提高患者临床获益[22]。积极干预AD的危险因素，如防治抑郁、戒烟、避免听力丧失、稳定血压、调整血糖、合理饮食、充足睡眠、规律体育锻炼等，对减少和延缓AD发生具有重要意义。

　　3.规范治疗： 应参照当前的循证医学证据或专家共识，选择合理的药物治疗。所有药物均应低剂量起始，逐渐滴定至推荐的有效剂量或维持剂量。避免药物高剂量诱发的不良反应影响患者依从性。改善认知的药物应足量、足疗程、甚至联合用药;抗精神病药物一般小剂量短期使用。 4.药物与非药物治疗相结合; AD治疗过程中，非药物治疗作为药物治疗的有效补充，可以在ABC症候群管理中发挥一定作用，部分非药物治疗甚至还可延缓AD进展[23]

　　(二)药物治疗 1.改善认知功能障碍：

　　(1)AChEIs：常用的有多奈哌齐、卡巴拉汀(利斯的明)、加兰他敏和石杉碱甲等药物。其作用机制为通过抑制乙酰胆碱酯酶活性，增加突触间隙乙酰胆碱含量继而改善认知功能。循证医学证据表明，AChEIs改善AD患者认知功能障碍存在量效关系，但随剂量的增加不良反应风险亦增加，临床上应兼顾疗效与不良反应的平衡[24]。(2)N-甲基-D-子冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂：目前用于AD治疗的主要有美金刚，该药通过拮抗过度激活状态的NMDA受体，降低学习记忆背景噪音，从而改善认知功能障碍。另外，AD患者存在谷氨酸递质系统兴奋性升高，导致钙离子内流，介导神经细胞凋亡的级联反应。美金刚可有效阻断钙离子内流，起到神经细胞保护作用。2019年的一项系统评价结果表明，美金刚单药治疗能有效改善AD患者认知功能障碍，且耐受性良好，不良反应发生率与安慰剂相当[25]。

　　2.改善精神行为症状： AD患者BPSD治疗应以抗痴呆药物为基础，必要时加抗精神病药物。AChEIs和美金刚均有改善精神行为症状的效应。多奈哌齐可改善AD患者焦虑、抑郁和情感淡漠[26]，美金刚在改善患者妄想、激越、攻击、严重的刻板行为等方面疗效显著[27]。同时，美金刚对预防AD患者BPSD发生亦有一定作用[28] 在抗痴呆药物使用的基础上，当非药物干预无效或患者BPSD症状严重，难以服从照料或出现安全问题时，才考虑使用抗精神病药物治疗[29]。

　　抗精神病药物应用原则：尽可能单一用药、短期用药、小剂量起始、缓慢加量。常用的抗抑郁药物有西酞普兰、草酸艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平等[30];常用的非典型抗精神病药物有奥氮平、利培酮、喹硫平和阿利派唑等。苯二氮卓类药物对AD患者有一定抗焦虑作用，但较抗精神病药物临床获益少且有更多的不良反应，故临床谨慎使用[31]。丙戊酸盐和锂盐等心境稳定剂在改善AD患者BPSD和认知功能障碍方面尚缺乏循证医学证据[32]。

　　3.改善ADL下降： ADL的评估是判断AD严重程度的必要因素[11]。美金刚能有效改善AD患者的BADL和IADL[33]。AChEIs对AD患者ADL改善存在差异，多奈哌齐和卡巴拉汀均能在12周改善患者ADL，加兰他敏起效更慢[34]。 如上所述，AChEIs和美金刚能全面改善AD患者认知功能障碍、精神行为症状、日常生活能力下降等症状，是AD患者疾病治疗的有效手段，用药注意事项见表3。

　　建议：(1)AD的治疗应遵循“全面、早期、规范、联合”的原则; 2)AChEIs和美金刚均能不同程度改善AD患者ABC症候群，中到重度AD患者两类药物联合使用临床获益更大; (3)抗痴呆药物治疗基础上如出现非药物治疗无法控制的精神行为症状，可短期小剂量联合使用抗精神病药物。

　　(三)非药物治疗

　　非药物治疗主要包括认知干预、精神行为症状的控制、日常生活活动能力的训练、物理疗法、运动疗法等，作为药物治疗的有效补充，可以改善AD患者的ABC症候群。非药物治疗以其操作性强、患者及家属容易接受等特点，普及程度越来越高。

　　1.认知干预： 认知干预主要包括认知训练、认知刺激和认知康复等。认知训练是将心理学理论、方式与游戏化思维相结合而产生的一种治疗方式，疾病早期可修复患者消失的条件反射，同时也是照料者支持的一个组成部分[21]。认知刺激是指在社团环境中，用思维、注意力和记忆刺激的活动，以改善患者认知和社会功能的综合性干预方法，对轻中度AD患者的总体认知功能和生活质量具有持续改善的作用[35]。认知康复是一种以识别和解决个人的需求为目标，通过辅助记忆等训练方法来代偿认知功能下降的方法，该方法能够改善患者的日常生活能力，减少照料者负担[36]。

　　2.精神行为异常的非药物治疗： 精神行为异常的非药物治疗分为3类：针对患者、照料者和环境的方法。(1)针对患者的方法：回忆疗法(讨论过去的经历)、认可疗法(解决既往冲突)、模拟存在疗法(使用录制的家庭成员声音)、芳香疗法(使用芳香植物油)、音乐疗法、日光疗法等[37]。(2)针对照料者的方法：针对照料者的干预方法可以减少AD患者BPSD的发生，缓解照料者自身压力[38]。对照料者进行培训和支持，结合AD患者的兴趣、认知、体力等情况制定个体化的非药物治疗的策略[39]。(3)针对环境的方法：消除BPSD诱发因素，如避免过度刺激(如人多音噪、刺激性颜色等)和过低刺激(如缺乏互动等)，消除安全隐患(如有安全隐患的物品等)。

　　3.ADL训练： ADL训练可以延缓其功能丧失，改善患者生活质量和减轻照料者负担等[40]。训练时应定制个体化训练方案，同时需要考虑以下因素：(1)最大程度保留患者原有的技能和兴趣; (2)训练线索应简短明确; (3)环境和设备应针对患者的具体情况; (4)照料者的培训和参与[41]。

　　4.运动疗法： 有氧训练和阻力训练等与降低认知功能下降风险相关[42]。运动疗法能够提高AD患者的神经可塑性，改善AD患者ABC症候群，延缓疾病进程。运动疗法内容多样，针对早期AD患者国内外推荐的方法主要有慢跑、太极拳、体操等。

　　5.物理疗法： 物理疗法包括重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激、经颅交流电刺激、光生物调节、电休克治疗等。高频重复经颅磁刺激可有助于改善认知功能，并改善AD患者的淡漠、抑郁和激越等精神行为异常。

　　6.其他治疗： 多模式的生活方式干预可改善AD的症状及预后[42]。人工智能、游戏工具、虚拟现实，远程医疗等高新技术的应用在改善患者生活质量，减轻家庭和社会负担等方面发挥着越来越重要的作用。 中医以填精益髓、补肾益智为主要治疗原则，同时联合健脾化痰开窍等，对AD患者的ABC 3大症状均有改善或调节作用。

　　7.照料者支持： 与其他疾病类型相比，AD照料者压力更大、负担更重、抑郁倾向更高[43]，因此，需加强对照料者的管理和支持。使照料者了解更多的AD知识，制定有效的应对策略，建立相应的医疗保障系统和社会支持网络，可能有助于减轻照料者负担，提高患者照料质量，改善AD患者预后[44]。 建议：(1)ABC全面管理应重视非药物治疗;(2)在使用抗痴呆药物基础上优先考虑非药物治疗控制BPSD;(3)照料者支持是ABC全面管理的重要环节，应予以足够重视。

　　AD患者ABC全面管理见图1。

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