第十二章 病例对照研究.ppt

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　　Case Control Study

　　第十二章 病例对照研究

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　　病例对照研究是分析流行病学研究方法中最基本、最重要的的研究类型之一，是验证病因假说的重要工具，是一种由果及因的回顾性研究方式。

　　前 言

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　　第一节 基本原理

　　基本原理 研究示意图 研究史

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　　以目标人群中确诊的患某种特定疾病的病人作为病例组，以不患该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史，测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。

　　第一节 基 本 原 理

　　一、基本原理

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　　以确诊患某种特定疾病的病人作为病例组，以不患该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史，测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。

　　第一节 基 本 原 理

　　一、基本原理

　　分组依据

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　　以确诊患某种特定疾病的病人作为病例组，以不患该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史，测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。

　　第一节 基 本 原 理

　　一、基本原理

　　暴露信息获取途径

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　　以确诊患某种特定疾病的病人作为病例组，以不患该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问、实验室检查或复查病史，搜集既往危险因素暴露史，测量并比较两组各因素的暴露比例，经统计学检验该因素与疾病之间是否存在统计学关联。

　　一、基本原理

　　回顾调查的指标

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　　时间

　　肺癌组

　　对照组

　　研究开始

　　吸烟

　　吸烟

　　非吸烟

　　非吸烟

　　调查方向

　　图5-1 吸烟与肺癌关系的病例对照研究示意图(Greenberg 2019) 注：阴影区域代表暴露于所研究的危险因素的研究对象

　　研究示意图

　　a

　　b

　　c

　　d

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　　特 点

　　观察性研究 设立对照组 研究方向：回顾性 分析暴露与疾病的联系时,只能分析两组的暴露率或暴露水平,不能计算发病率

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　　二、用途

　　(1)病因研究，可用于病因研究的各阶段 病因了解不确切时— 广泛性探索， 已对病因形成假说—— 深入验证。 (2)用于探讨影响疾病预后的因素 (3)治疗效果的研究

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　　三、研究类型

　　成组病例与对照研究 匹配病例与对照研究 衍生的研究类型

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　　(一)成组病例与对照研究

　　从设计所规定病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象 选择对照没有特殊规定 对照组人数≥病例组人数

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　　(二)匹配病例与对照研究

　　匹 配/配 比(matching) 要求 对照在某些因素或特征上与病例保持一致 目的 对两组进行比较时排除匹配因素的干扰 分 类 成组匹配 个体匹配

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　　成组匹配(又称频数匹配) 匹配因素所占的比例在对照组与病例组一致 个体匹配 以病例和对照个体为单位进行匹配

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　　慎重选择匹配因素; 可疑病因决不能作为匹配因素 ; 比例一般为1:1，也可以 1:2，甚至1:3或 1:4，一般不超过1:4 ; 匹配的因素不宜过多，避免发生“匹配过度(overmatching)” 增加工作的难度。

　　3.匹配法注意事项

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　　(一)提出假设 (二)确定研究对象 (三)样本含量的估计 (四)确定研究因素 (五)资料的来源与收集

　　第二节 病例对照研究的实施

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　　(一) 提出假设 根据以往疾病分布研究或现况调查结果并结合文献，提出病因假设

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　　基本原则 代表性 病例能代表总体的病例 对照能代表产生病例的总体人群或源人群 可比性 两组主要特征方面无明显差异

　　(二 )病例与对照的选择

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　　(一)病例的选择 选择病例的要求 诊断可靠 使用金标准 选择确诊的新病例

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　　病例种类 新发病例 现患病例 死亡病例

　　回忆偏倚小 代表性好 容易合作 被调查因素改变少

　　回忆偏倚大 被调查因素改变多 病例数较多易获得资料

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　　来 源 总体人群中全部病例或总体随机样本人群中全部 医院住院或门诊的病例

　　代表性好 工作开展比较困难 耗费人力物力

　　病例

　　比较合作 资料易得到且比较可靠 与对照的可比性好 代表性差

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　　(二)对照的选择 原 则 候选对象必须来自于产生病例的总体 意味着对照一旦发生所研究的疾病，就能成为病例组的研究对象。

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　　来 源 研究的总体人群或抽样人群 医院中患有其它疾病的病人 亲属、邻居、同事、同学等

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　　对照与病例比较的方法 成组比较法(group comparison) 广泛探讨某种疾病的危险因素 匹配法(matching)

　　频数匹配 个体匹配：罕见疾病或提 高研究效率时

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　　二、样本含量的估计 有关参数 人群中被研究因素的暴露率(exposure rate) RR的近似值 OR值(查阅文献或预调查获得) α值 把握度B

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　　方 法 查表法 公式法：求病例对照研究样本含量的公式

　　病例组暴露率

　　对照组暴露率

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　　例13.1 拟进行吸烟与肺癌关系的病例对照研究。据调查，该地区人群吸烟率为20%，预期吸烟者的相对危险度为2.0，设α=0.05，β=0.10，计算样本量。

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　　三、确定研究因素

　　(一)研究因素或变量的选定 (二)因素或变量的规定 (三)因素或变量的定性或定量

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　　暴露因素应是怀疑与所研究疾病有可能发生联系的因素，可从以下三方面考虑： 描述性研究提出的研究线索 不同地区、不同人群中进行的病例对照研究提出的统计学关联的因素。 其他学科领域提出的与疾病发生可能有关的因素或线索。

　　(一)研究因素的确定

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　　(二)因素或变量的规定

　　研究因素或变量的定义 尽量采用国际或国内标准

　　(三)因素或变量的定性和定量

　　先定性再定量

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　　1.资料来源 2.调查的含义及实施时遵循的原则 3.调查表

　　四、资料来源与收集

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　　医院病案记录，疾病登记报告等摘录 检测病人的标本或病人的环境获得 对病例或对照的询问调查中取得

　　(一)资料来源

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　　(1)定义 也称“调查问卷”，通过把拟收集的数据项目用恰当的措词构成一系列问题的答卷，是资料收集的最主要工具。

　　2. 调查表

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　　(2)调查表的内容

　　调查表的名称、编号 一般项目:姓名、性别、民族等 研究项目：研究变量，疾病史、吸烟史等 结尾部分：调查员签名、调查日期等

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　　资料整理 均衡性检验 计算OR 推论因素与疾病关联

　　第三节 资料的整理与分析

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　　一、资料整理

　　调查收集的资料要进行核查、检错、验收、归档; 将原始资料进行分组、归纳、编码，输入计算机，利用适当的软件统计分析。

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　　二、描述性分析 (一)描述研究对象一般特征 (二)均衡性检验 比较病例组与对照组在研究因素以外的其他主要特征方面有否可比性，两组非研究因素均衡，其暴露率的差异与发病有关。

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　　二、推断性分析

　　分析暴露因素与疾病的统计学联系以及联系强度

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　　(一)成组比较法资料的分析 (1)分析第一步：病例组和对照组的暴露率差异是否有统计学意义(χ2 检验)

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　　OR 又称优势比，比值比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值。 公式 OR：(a/c)/(b/d)=ad/bc

　　(2)分析第二步：推断暴露因素与疾病关联强度

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　　(3)分析第三步：OR可信限的估计及其意义

　　(Gp:) OR 95%C.I.=

　　OR值及其可信限的意义： OR=1：暴露与疾病危险无关联; OR>1：暴露与疾病危险的关联增强; OR<1：暴露与疾病危险的关联减小; OR值95%的可信限包含1，表明暴露与疾病的联系不显著。

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　　例13.3 饮酒与食管癌关系的病例对照研究，结果如下表：

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　　分析第一步：病例组和对照组的暴露率差异是否有统计学意义

　　P<0.05,两组暴露率差别具有统计学意义， 提示饮酒与食管癌有统计学关联

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　　第二步，推断暴露因素与疾病关联强度： 比值比：病例组的暴露比值与对照组的暴露比值之比，优势比(OR) 病例组暴露与非暴露的比值为a/c 对照组暴露与非暴露的比值为b/d 则OR=a/c:b/d=ad/bc=(164*379)/(397*36)=4.35

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　　第三步：OR值95%CI计算

　　通过OR的可信区间的计算，得知该区间不包括1，且大于1，提示该项研究OR=4.35不是抽样误差造成的，可以认为饮酒是食管癌的危险因素。

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　　(二) 1:1配对资料的分析

　　匹配资料是由病例与对照结合成对子，列成下表的格式，表内的数字a、b、c、d 是病例与对照配成对的对子数 公式

　　表 1：1配对研究中疾病与暴露的关系

　　OR 95%C.I.=

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　　例13.4 妊娠早期孕妇感染风疹与新生儿畸形关系的病例对照研究。

　　表13-4 孕期感染风疹与新生儿畸形关系

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　　表明该项研究OR=4不是抽样误差造成的，孕妇妊娠早期感染风疹为新生儿畸形的危险因素。

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　　案例分析1

　　为了研究孕妇腹部X线暴露与小儿白血病之间的关系，有学者开展病例对照研究，选择了在某地儿童医院患白血病的251名住院儿童，以及在同一医院住院的251名其他病患儿童作为研究对象，两组皆以相同调查表、经过统一培训的调查员以相同询问方式回顾调查母亲孕期腹部X线暴露情况。 结果患白血病的251名住院儿童的母亲中有72名孕期腹部有X线暴露史，251名其他病患儿童的母亲中有38名孕期腹部有X线暴露史。请选择一个恰当的指标反映孕妇腹部X线暴露与小儿白血病之间的关联强度，并根据题中数据计算出结果。

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　　案例2

　　某项关于肺癌的病因研究中，按照年龄、性别、居住地、社会阶层，对100个肺癌病人和100个非肺癌病人1:1配对(非肺癌病人组中剔除了与吸烟联系密切的疾病)，然后回顾调查两组的吸烟情况. 结果显示：病例和对照均吸烟的有14对;病例和对照均不吸烟的有8对;病例吸烟而对照不吸烟的有72对;病例不吸烟而对照吸烟的有6对。请根据以上数据选择恰当指标计算该研究中吸烟与肺癌的联系强度大小。

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　　吸烟与肺癌关系的病例对照研究

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　　(三)分层分析

　　分层分析是将研究人群按可能的混杂因素分成若干层，如按性别可分为男女两层，按年龄可分为20～39岁、40～59岁及60岁及以上三层，然后分别分析各层中暴露与疾病的关联。 分层分析提供了控制混杂因素对结果影响的最基本的分析方法。

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　　1.分层资料的整理

　　2.计算各层的OR，分析研究因素与疾病的关联强度

　　3.计算总的卡方值及总OR值

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　　总的OR值 用Mantel-Haenszel提出的公式

　　总的卡方值计算

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　　例：饮酒与食管癌关系的病例对照研究

　　粗OR=4.35(95%CI：3.02~6.27)

　　OR1=4.51 OR2=3.70

　　总OR=4.05，95%CI:2.80~5.87

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　　(四)分级资料的分析 1)资料整理

　　2)卡方检验: 3)计算各级的OR值： 4)得出结论

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　　OR 1.0 8.1 11.52 17.93 x2=43.15 P<0.001

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　　1. 选择偏倚(selection bias) 产生原因 选择的研究对象不能代表总体人群 最常见偏倚 伯克森偏倚(Berkson’s bias) 选择医院的病人作为病例与对照，这些病人可以因为种种原因造成入院率的差异 例如高血压、肿瘤、阑尾炎病人的入院率显然各不相同入院率的不同就可造成偏倚。

　　四、常见偏倚及其控制

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　　选择偏倚的控制 尽量合理地选择病例与对照 尽可能地从多家(类)医院选择病例与对照

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　　2. 信息偏倚(information bias) 在收集整理信息过程中由于测量暴露与结局 的方法有缺陷造成的系统误差 病例对照研究中最常见的信息偏倚是回忆偏倚 回忆偏倚由于被调查者记忆失真或不完整造成的偏倚。 控制：采用客观的标准获得资料;用新发病例。

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　　3.混杂偏倚(confounding bias) 研究某个因素与某种疾病的关联时，由于某个既与疾病有关系，又与所研究的暴露因素有联系的外来因素的影响，掩盖或夸大了所研究的暴露因素与疾病的联系。

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　　性别

　　吸烟

　　肺癌

　　?

　　E

　　D

　　C

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　　混杂偏倚控制

　　混杂因素作为匹配因素 分层分析 进行多因素分析(限制)

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　　1.病例对照研究的优点 特别适用于少见病、罕见病的研究 适用于很长潜伏期疾病的研究 省力、省钱、省时间，并易于组织实施 可同时研究多个因素与某种疾病的联系 应用广泛

　　五、病例对照的优缺点

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　　易受回忆偏倚的影响 选择合理的对照较困难 不能计算暴露与无暴露人群的发病率 不能肯定因素与疾病发生的时间顺序

　　2.缺点

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　　( 年轻女性阴道腺癌与母亲妊娠期服用乙烯雌酚的关系) 研究背景 研究步骤 研究结果

　　实例

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　　乙烯雌酚

　　阴道腺癌

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　　研究背景

　　美国波士顿Vincent纪念医院妇产科医生Herbst在发现，1966～1969年收治7例阴道腺癌患者，均为15岁～22岁女青年。通常阴道癌占女性生殖系统癌的2%，阴道腺癌仅占阴道癌的5%～10%，非常罕见，而这7例全是腺癌;过去年龄均大于25岁，而这7例全在15岁～22岁之间.

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　　Herbst对阴道腺癌危险因素进行探索 7例病人加上另一个医院的1例阴道腺癌患者作为病例组 每个病人配4个对照，共32个对照 调查员用标准调查表对病例、对照与她们的母亲进行了调查，经统计学处理后的主要结果见表1

　　研究步骤

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　　表1 阴道腺癌病例与对照的母亲主要暴露因素的比较

　　研究结果

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　　研究结果

　　在比较的因素中，只有三个因素有显著差别 母亲怀孕期间使用过己烯雌酚激素治疗 (P<0.00001) 母亲以前流产史(P<0.01) 此次怀孕阴道出血史(P<0.05) 因有后两个因素存在才使用己烯雌酚治疗 做出结论：母亲在妊娠早期服用己烯雌酚使她们在子宫中的女儿以后发生阴道腺癌的危险性增加

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　　1.掌握病例对照研究概念和特点 2.掌握成组和1:1匹配的资料整理与分析 3.熟悉病例对照研究的优缺点

　　小 结

　　谢谢!