妇科肿瘤的综合治疗.ppt

　　妇科肿瘤的综合治疗(multidisciplinary management)

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　　概 述

　　综合治疗就是根据病人机体状况、肿瘤病理类型、临床分期和发展趋势等，科学、合理、有计划地应用现有的手术、放疗、化疗、生物治疗、中医药治疗等手段，以期最大幅度地提高肿瘤病人治愈率并改善病人生活质量。

　　MDT(multidisciplinary team)

　　MDT是指临床多学科工作团队，通常是两个以上的相关学科组成固定的工作组，针对某种疾病进行定期定时的临床讨论会，提出临床治疗方案。 MDT的成员一般包括多个学科的专家，如内科，外科，放疗科，医学影像科室、病理科、介入科、护理和心理治疗专家以及社会工作者等。

　　概 述

　　肿瘤基础研究的进展，给新的肿瘤综合治疗模式研究提供了理论基础; 肿瘤外科开展的微创手术治疗; 适形放疗及强调放疗技术的发展; 一些新的不良反应低、疗效高的抗肿瘤药物及造血因子等生物制品的问世; 介入治疗技术的不断完善。

　　综合治疗目标

　　尽量保留器官及其功能; 使不可手术的肿瘤可以手术切除; 提高了手术根治的机会; 减少了治疗带来的各种毒副作用。

　　概 述

　　综合治疗的对象：不少早期肿瘤单靠手术或放疗等手段即可达到治愈目的，并非都需要接受综合治疗。 有较大(深)的原发病灶或(和)区域淋巴结有转移的患者; 有转移或复发倾向的患者; 治疗后有转移或复发的患者。

　　概 述

　　根治性治疗：要求治疗者尽最大的努力，以最大限度的杀灭肿瘤细胞为最终目的，并采取必要的巩固和强化治疗，以期达到治愈目的。 姑息性治疗：在制定具体方案时，应全面权衡治疗可能带来的利弊，不给患者带来很大的风险和痛苦，以延长患者的生存期为目的。

　　概 述

　　合理安排治疗的顺序 手术，XRT 手术，XRT，辅助CT 诱导CT，手术，XRT/辅助CT 同时化疗和放疗(加/减手术) 手术同时化疗和放疗

　　妇科肿瘤综合治疗现状(5 年生存率)

　　OC

　　EC

　　GTT

　　80-90%

　　70-80%

　　30-40%

　　CC

　　60-70%

　　妇科肿瘤的综合治疗

　　确诊早期癌症多用单一手术治疗。 妇科恶性肿瘤的首次治疗十分重要。

　　卵巢癌治疗原则

　　治疗以手术为主，化疗为辅，新的生物治疗正在研究中。

　　妇科肿瘤的手术治疗

　　手术是把双刃剑 彻底性 vs 安全性;

　　卵巢癌手术治疗

　　手术不仅是最有效的治疗方法，而且是确定诊断、明确分期及了解病变播散范围的主要方法。卵巢癌的手术既强调手术的彻底性，又应避免不必要的扩大手术。

　　卵巢癌的手术治疗

　　1.全面的确定分期的剖腹手术 腹部纵切口 全面探查,仔细的盆腔探查和活检 腹腔细胞学检查:腹水或盆腔、结肠旁沟、横膈冲洗液 常规手术范围包括全子宫及双附件切除加大网膜、(阑尾切除)和腹主动脉旁、盆腔腹膜后淋巴结清扫

　　卵巢癌的手术治疗

　　2. 再分期手术 首次手术未进行确定分期,亦未用药而施行的全面探查和完成准确分期。如已用化疗，则属第二次剖腹手术。

　　卵巢癌的手术治疗

　　3. 肿瘤细胞减灭术：尽最大努力切除原发灶及一切转移瘤，使残余癌灶直径<2cm。术后残余肿瘤大小和5年生存率的关系 残余肿瘤直径(cm) 例数 5年生存率(%) 无 568 55 1 203 42 2 118 30 3 102 12

　　卵巢癌的手术治疗

　　4. 中间性肿瘤细胞减灭术: 对于某些晚期卵巢癌(肿瘤巨大、固定、有大量腹水者)，先行1~2个疗程的化疗，可使腹水减少，肿块松动，提高手术质量。 对术后化疗不利，仍应力争先行肿瘤细胞减灭术。

　　卵巢癌的手术治疗

　　5. 再次肿瘤细胞减灭术: 指对残余瘤或复发瘤的手术, 如果没有更有效的二线化疗药物, 这种手术的价值是很有限的。 # 解除肠梗阻

　　卵巢癌的手术治疗

　　6. 二次探查术: 指经过满意的肿瘤细胞减灭术1年内,又施行了至少6个疗程的化疗,通过临床检查及辅助检查均无肿瘤复发迹象,而施行的再次剖腹探查手术。

　　卵巢癌的化疗

　　化疗原则： 1)大剂量间歇用药：早期4-6疗程，晚期8-10疗程为宜; 2)联合化疗：增加疗效，减少耐药产生; 3)根据药物敏感试验，选用敏感的化疗药，可延长患者生存时间; 4)按组织类型制定不同化疗方案。

　　卵巢癌的化疗

　　给药途径：一般全身系统化疗为静脉给药，或口服。近期研究，腹腔给药，动脉插管化疗，或局部与全身同时应用，均收到一定效果，但药物剂量应合并计算。

　　卵巢癌的化疗

　　腹腔化疗：直接接触肿瘤，增加了药物对肿瘤的作用;腹液比血浆浓度高10~1000倍，不仅增加了抗癌效果，还降低全身毒性反应。 腹腔注入药物也存在不利之处，即药物穿透力仅为1~2mm，有腹膜粘连则影响药物扩散，因而限制了腹腔化疗的进行 常用药物：顺铂50~150mg/m2; 卡铂150~350mg/m2;VP-16，350mg：与顺铂合用时，顺铂100mg/m2;VP-16 200mg/ m2; 紫杉醇(Taxol)135mg/ m2。

　　卵巢癌的化疗

　　动脉化疗：晚期卵巢癌由于肿物过大，填塞盆腔，或肝内已转移灶，难以进行手术，可选用动脉插管化疗，使药物直接作用于肿瘤细胞，经过数疗程后，使手术能进行。 肝转移灶可选经肝动脉插入附近部位，取得较好效果。 常用药物有顺铂80~100mg，或加表阿霉素80~100mg左右。

　　卵巢癌的放疗

　　卵巢恶性肿瘤对放疗敏感性差别很大，卵巢内胚窦瘤、未成熟畸胎瘤、胚胎癌最不敏感，卵巢上皮性癌及颗粒细胞瘤中度敏感，无性细胞瘤最敏感。 因对生殖功能的损害和肠道并发症而限制了其应用，故有被化疗替代的趋势，近年来也作为化疗后耐药的挽救治疗。

　　宫颈癌治疗原则

　　以放疗、手术或者两者联合应用为主的综合治疗。近年来随着抗肿瘤药物的发展，化疗已成为晚期患者的主要治疗方法及术后或放疗后的主要辅助治疗手段。

　　宫颈癌的综合治疗

　　分 期

　　Ⅱb期

　　0-Ⅰa期

　　全子宫切除术或扩大全子宫切除术

　　Ⅰb-Ⅱa期

　　放疗前化疗

　　根治性外照射+内照射治疗

　　广泛子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术

　　Ⅲ期

　　姑息性放疗

　　Ⅳ期

　　术后、放疗后化疗

　　全身静脉化疗

　　病灶缩小或局限

　　Ⅰb期有高危 因素者需补充 化疗或放疗

　　宫颈癌手术治疗

　　指征：限于Ⅰ期及Ⅱb期以下患者，特别情况可酌情考虑;对于年轻、卵巢无病变、鳞癌可以保留卵巢。 禁忌症：全身情况差、极度肥胖、伴有心、肺、肝、肾等内科疾病而不能耐受手术者，70岁以上高龄患者尽量采用放疗。

　　宫颈癌手术治疗

　　子宫颈癌的手术方式

　　临床分期

　　术 式

　　0期

　　Ⅰa1期

　　Ⅰb-Ⅱa期

　　Ⅱb-Ⅲa期

　　Ⅲb-Ⅳ期

　　Ⅰa2期

　　筋膜外全子宫切除术

　　扩大筋膜外全子宫切除术

　　次广泛子宫切除术

　　广泛性子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术

　　盆腔脏器姑息性切除术

　　同上

　　*广泛性子宫切除：切除范围包括全子宫、子宫骶骨韧带浅、深层3-4cm，在输尿管 外侧近盆侧壁处切除主韧带3-4cm，阴道旁组织切除3-4cm，切除阴道3-4cm或在癌瘤 下缘下2cm以上

　　宫颈癌放疗

　　适用于各期宫颈癌患者，多应用于Ⅱ-Ⅳ期患者。 原则：用适当的放射剂量，通过合理的布局，最大限度地消灭肿瘤，同时尽可能保护正常组织和器官。 照射范围：包括子宫颈及受累阴道、子宫体、宫旁组织及盆腔淋巴结。照射方法：内外照射结合。 内照射：子宫体、子宫颈、阴道及宫旁组织(A点)，放射源腔内226Ra或137Cs，主要针对原发灶。 外照射：盆腔淋巴结分布的区域(B点)，外放射源采用60Co或直线加速器，主要针对原发病灶以外的转移灶，包括盆腔淋巴结引流区。

　　宫颈癌放疗

　　目前早期宫颈癌多主张先行内照射，而对晚期癌，特别是局部瘤体巨大、大出血或伴感染者则先行外照射为宜。 鳞癌对放疗比较敏感，而腺癌尽可能手术治疗。

　　宫颈癌的化疗

　　作为综合治疗的一种手段，与手术和放疗并用可以杀灭手术野和照射野以外的亚临床病灶，减少局部复发或远处转移; 使不能手术的病灶缩小以提高手术切除率; 对放疗有一定增敏作用; 延长晚期病例的生存期。 常用化疗药物：顺铂、氟尿嘧啶疗效较为肯定，博来霉素、环磷酰胺、多柔比星和紫杉醇类缓解率亦较高。

　　宫颈癌的化疗

　　新辅助化疗 指征：年龄≤35岁;Ⅰb2-Ⅱb期宫颈癌;分化差的肿瘤和不良组织类型如宫颈腺癌、腺鳞癌、透明细胞癌、小细胞癌和移行细胞癌等。 辅助化疗 Ⅰb2-Ⅱa期宫颈癌术后高危因素：淋巴结转移、淋巴血管间隙浸润、宫颈间质受累、不良组织类型 同步放、化疗：化疗对放疗增敏

　　子宫内膜癌的治疗原则

　　应根据临床分期、癌细胞的分化程度，患者全身情况等因素综合考虑决定。以手术及放疗为主，辅以药物治疗，早期病例可单用，中晚期需要综合治疗。

　　子宫内膜癌

　　经腹手术探查盆腔 (留腹腔冲洗液)

　　术前放疗 (肌层受侵或Ⅱ期以上)

　　单纯放疗 (无手术指征者)

　　筋膜外全子宫 及双附件切除术

　　盆腔、腹主动脉旁 淋巴结活检后分期

　　ⅠaG1、腺癌

　　ⅠaG2-3,ⅠbG2-3,Ⅰc,腺癌, 特殊类型

　　Ⅲ、Ⅳ期

　　Ⅱ期

　　ER、PR(+)

　　广泛子宫切除+盆腔、 腹主动脉旁淋巴结清扫

　　肿瘤细胞减灭术 (全子宫、双附件、大网膜切除 及盆腔和腹主动脉旁淋巴结清扫)

　　内分泌治疗

　　综合治疗 (放化疗、激素治疗)

　　内膜癌手术治疗

　　目的：手术病理分期，确定病变范围及与预后相关的重要因素;切除癌变的子宫及其他可能存在的转移病灶。 术中首先进行全面探查，留腹水或冲洗液细胞学检查，可疑病变部位取样冰冻切片检查。 术后剖视子宫，判断有无肌层浸润。 标本常规病理检查，及雌孕激素受体检测，术后辅助治疗依据。

　　内膜癌手术治疗

　　Ⅰ期标准术式 筋膜外子宫切除(extrafascial hysterectomy) 双附件切除(BSO) 阴道穹窿及阴道切除1~2cm 是否淋巴清扫按下述指征

　　Ⅰ期子 宫 内 膜 癌盆腔淋巴结切除指征

　　特殊病理类型 低分化腺癌 侵犯子宫肌层>1/2 癌灶位置达子宫峡部 盆腔淋巴结肿大 癌灶直径>2cm

　　子 宫 内 膜 癌腹主动脉旁淋巴结切除指征

　　疑腹主动脉旁淋巴结受侵 疑髂总淋巴结受侵 附件可疑转移 子宫深肌层受侵 特殊病理类型

　　子宫内膜癌

　　Ⅱ期标准术式 广泛性子宫切除/双附件切除 盆腔淋巴结及腹主动脉旁淋巴结切除

　　子宫内膜癌

　　Ⅲ期术式 最大程度缩瘤术(debulking surgery) 辅以放化疗

　　子 宫 内 膜 癌保留卵巢条件

　　年龄<40y Ⅰa G1 腹液细胞学阴性 术前或术中未发现可疑腹膜后淋巴结 ER(+)、PR(+) 有随访条件 患者迫切要求

　　内膜癌的放疗

　　子宫内膜癌单纯放疗的5年生存率可达50-70%; 适应症：老年、有严重合并症不能耐受手术及Ⅲ、Ⅳ期不宜手术者，放疗仍有较好疗效; 包括腔内照射及体外照射。

　　内膜癌术后放疗

　　主要针对可疑局部残留、切缘阳性的病灶和局部淋巴引流区。此外，对于腹水冲洗液癌细胞阳性、细胞分化差、组织类型为透明细胞癌或腺鳞癌、侵犯深肌层或有淋巴结转移者均需加术后放疗。 多采用体外全盆腔全量照射，每4-6周40-45Gy，如有宫颈或阴道转移则加阴道穹窿内照射。

　　GTN治疗原则

　　● 滋养细胞肿瘤处理的总原则 以化疗为主，结合手术、放疗等其他治疗 ● 目前国内外大多数学者认为 滋养细胞肿瘤的处理，应在评估的基础上， 根据分期分类系统，实施分层治疗

　　临床特点 进展极快，具有较强的亲血管性生物学特征，很早即可通过血液转移 对化疗极为敏感，是实体瘤中对化疗最敏感者，治愈率可达90% 是目前唯一可以没有组织病理学证据就可以进行临床诊断恶性肿瘤

　　GTT的化疗

　　低危GTN的治疗

　　低危无转移病例 主要取决于有无保留生育功能的要求 ● 若病人不要求保留生育功能 ◆首选手术切除术和单一药物辅助治疗 ◆ 双侧卵巢应予保留 ◆手术同时实施辅助性化疗，通常为单疗程

　　低危GTN的治疗

　　低危转移和无转移希望保留生育功能病例 ● 首选单一药物化疗 MTX Act-D 5-FU

　　FIGO推荐常用单药化疗药物及用法(2003)

　　药物 用法 初次治疗失败率 MTX 0.4mg/kg im qd×5天间隔14天 10% weeklyMTX 50mg/m2 im 每周一次 30% MTX+FA MTX1mg/kg im 第1、3、5、7天 20-25% FA0.1mg/kg im或po 第2、4、6、8天 MTX 250mg ivgtt 维持12H 30% Act-D 10-12ug/kg ivgtt qd×5天，间隔14天 8% 1.25mg/m2 iv 间隔14天 20% 5-Fu 28-30mg/kg ivgtt qd×8天 间隔12-14d

　　低危滋养细胞肿瘤的停药指征

　　2003年FIGO和IGCS推荐 ● HCG正常后至少给予一个疗程的化疗 ● 对于化疗过程中HCG下降缓慢和病变广泛 者给予2-3个疗程的化疗 不考虑影像学结果

　　高危患者的初次治疗

　　● 联合化疗:多处转移或评分为高危患者 ● 在化疗的基础上，给予合适的放疗和/或手术

　　高危患者的初次治疗

　　高危的GTN患者联合化疗历史 国外 ● MAC方案 ● CHAMOCA方案 ● EMA-CO方案 Lurain JR,et al.J Repred Med,2002;47:451 国内 以5-Fu为主的联合化疗方案 宋鸿钊，杨秀玉，向阳。滋养细胞肿瘤的诊断和治疗(第二版) 人民 卫生出版社，2004，167

　　高危患者的初次治疗

　　? 对不十分高危者(8-11分)，可采用以5-Fu为主的联合化疗方案(5-Fu+KSM ) ? 对十分高危者(11分以上)，可采用EMA-CO或 EMA-EP等

　　高危妊娠滋养细胞肿瘤停药指征

　　美国ACOG建议 HCG正常后至少给予2-3个疗程的化疗 未考虑影像学结果 Soper JT,et al. Gynecol Oncol,2004,93:575

　　高危妊娠滋养细胞肿瘤停药指征

　　北京协和医院(不分高危和低危)： 治疗持续至完全恢复标准后再巩固1-2个疗程 ● 临床无症状 ● 肺转移完全消失 ● 血HCG测定持续正常 宋鸿钊，杨秀玉，向阳。滋养细胞肿瘤的诊断和治疗(第二版) 人民卫生出版社，2004，201

　　GTT手术治疗

　　(1)原发灶或转移瘤大出血 (2)年龄较大无生育要求，为缩短治疗时间，经几个疗程化疗，可考虑子宫切除。 (3)子宫或肺部病灶较大，经多疗程化疗后，血HCG已正常，而病变消退不满意者，可考虑手术切除 (4)对于一些耐药病灶，如果病灶局限，可考虑在化疗的同时手术切除病灶 (5)PSTT：对化疗不敏感; 手术和化疗应联合进行，术前2-3天开始化疗，术后继续用药完成一疗程。

　　GTT手术治疗

　　手术方式： 腹腔镜手术：黄素囊肿蒂扭转、破裂等急症，发病时间短者可抽吸囊液使卵巢复位，时间长坏死者，行附件切除术; 子宫病灶剜除术：有生育要求年轻妇女，血HCG水平不高，子宫外转移灶控制或耐药病灶为单个，可考虑做子宫病灶剜除术; 子宫切除术：对于大病灶、耐药病灶或病灶穿孔出血应在化疗基础上给予手术，全子宫切除或次广泛切除术，双附件可保留。

　　妇科肿瘤的内分泌治疗

　　主要用于： 子宫内膜癌 子宫内膜间质肉瘤 卵巢癌

　　内分泌治疗的主要恶性肿瘤之一——子宫内膜癌

　　子宫内膜癌是妇科肿瘤中激素治疗最主要的适应症，始于20世纪60年代。应用的药物主要有 孕激素类 他莫昔芬(tamoxifen,TAM)、 促性腺激素释放激素激动剂(GnRH-a) 其他：芳香化酶抑制剂、米非司酮等。

　　妇科肿瘤的内分泌治疗

　　作为综合治疗的一个重要组成部分，对晚期或复发转移患者，若PR、ER受体阳性则首先内分泌治疗;而受体阴性者，除交替使用孕激素和抗雌激素外，应以化疗为主。

　　妇科肿瘤的内分泌的治疗

　　孕激素的作用机制： 孕激素直接作用于肿瘤细胞，抑制其DNA和RNA的合成，从而抑制癌细胞生长，使肿瘤细胞被增生或萎缩的子宫内膜代替，使其从恶性向正常子宫内膜转化。 对分化好、生长缓慢、雌孕激素受体含量高的子宫内膜癌，高效孕激素治疗效果较好，客观疗效为30-35%，显效时间为4-6周。

　　1) 年轻或早期子宫内膜癌患者，要求保留患者的生育能力 也有学者提出，对早期子宫内膜癌患者，虽经大剂量MPA治疗有效，并能顺利妊娠和足月分娩，但仍不能彻底清除癌灶，需要进一步治疗。 子宫内膜癌缓解率55%-100%，子宫内膜非典型增生缓解率70%~100%。 ——Int J Clin Oncol 2006

　　孕激素治疗内膜癌适应症

　　孕激素治疗内膜癌适应症

　　2)晚期和复发性子宫内膜癌。 肿瘤分化较好和(或) PR水平较高(>50 fmol/mg蛋白) 口服MPA 200 mg/d 缓解率PR(+)：70%，PR(-)：16%

　　选择性雌激素受体调节剂 ——他莫昔芬

　　具有雌激素拮抗和微弱的雌激素作用，同时TAM可以增加子宫内膜癌患者的PR水平, 使患者对孕激素治疗有潜在的反应性。 已广泛用于乳腺癌的治疗并有显著的疗效， 但对子宫内膜癌,他莫昔芬并没有显示出很好的治疗效果 , 单用或与孕激素、化疗药物合用可以相互提高疗效。通常剂量为每天20mg，口服，3-6个月。

　　促性腺激素释放激素激动剂GnRHa

　　与下丘脑分泌的LHRH竞争性结合垂体细胞膜上相应受体， 使垂体FSH/LH↓，从而使体内雌激素↓ 。可使绝经前患者雌激素水平降低到绝经后水平，但此过程是可逆性的，停药即可恢复。 临床用于治疗乳腺癌和子宫内膜癌，具有安全性好、易控制、毒性低等优点，但对晚期和复发性患者有效率较低 临床试验显示对绝经前、ER阳性乳腺癌,不论肿瘤期别早晚, GnRHa的客观有效率、生存时间均不低于卵巢切除或化疗

　　激素治疗的主要恶性肿瘤之二——子宫内膜间质肉瘤

　　子宫内膜间质肉瘤与雌激素密切相关，其ER和PR阳性表达率也较高，激素治疗多数有效，而平滑肌肉瘤和恶性苗勒管混合瘤则与性激素无明显关系，激素治疗一般无效。

　　激素治疗的主要恶性肿瘤之三——卵巢癌

　　GnRHa在化疗期间对卵巢的保护作用: GnRHa可减少卵巢过度刺激及黄体功能损害，通过对下丘脑-卵巢性腺轴去敏感化及降调节，人为制造青春期状态，而起到保护卵巢作用，甚至达10年之久。

　　妇科肿瘤的生物治疗探索

　　免疫调节 恢复或增强肿瘤抑制基因的功能 敲除致癌基因 优化抗癌化疗药物及放射敏感策略 “自杀”基因治疗 :TK

　　目前，世界上只有美国Merck(默沙东)公司和英国GlaxoSmithKline(葛兰素史克)公司的预防性HPV疫苗上市，主要针对HPV16型和HPV18型。

　　宫颈癌HPV疫苗

　　因此，面对我们的是更崎岖、更漫长的道路……

　　Thanks!