Angelman天使综合征.ppt

　　Angelman综合征

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　　Angelman综合征(Angelman syndrome，AS)又称天使综合征，是以15q11~13染色体区域基因异常引起的以严重发育迟缓、智力低下、语言障碍、共济失调、癫痫发作、愉快表情为特征的神经遗传性疾病。(印记基因) 1965 年由英国儿科医生Angelman 首次报道3 例。AS 是一种遗传异常所致的智力障碍性疾病，发病率为1/40 000～1/10 000。*一种单基因缺陷疾病*(会遗传吗?) 早期临床表现及生化、影像学、脑电图检查缺乏特异性，导致AS诊断困难，易被误诊为脑瘫、线粒体疾病、Lennox-Gastaut 综合征等。

　　AS是由母源染色体15q11-13上编码泛素蛋白连接酶 E3 的 UBE3A 基因缺失或表达异常所致。UBE3A基因在印记基因调控下在人体不同组织表达具有差异性，正常颅脑组织内母源UBE3A基因表达活跃，父源UBE3A基因不表达。而AS患者母源染色体15q11~13上的UBE3A基因缺失或表达异常。

　　发病机制：

　　UBE3A基因的缺失或表达异常由4种不同方式导致： 母源15q11~13缺失 父源单亲二倍体(uniparental disomy，UPD) 印记中心(imprinting centre，IC)缺陷 突变

　　基因缺陷分型

　　母源15q11~13缺失最常见，多数约长5~7 Mb。该部位遗传物质缺失的形成原因是15q11~13区带内各复制子之间发生非平衡易位，由于这些复制子中存在对物种生存相当重要的高度保守序列，因此15q11~13遗传物质缺失将造成发育迟缓、语言障碍等临床表现。在对AS各基因型患儿的评估测试中发现，缺失型患儿的视觉、接受性语言、表达性语言、大运动发育较其余患儿明显落后。基因缺失范围越广、距离着丝粒越近，患儿的小头畸形、癫痫、共济失调、语言障碍及孤独症表现越突出。

　　母源 15q11~13 缺失 (70%)

　　患者15号染色体均来源于父亲，患者染色体结构、数量并无异常，形成原因可能为亲代初级性母细胞在减速分裂过程中等位基因未分离。该基因型患者较缺失型患者的癫痫发病率更低，生长发育水平更好，表达性语言能力较好，部分患儿甚至可使用2~7个单词。

　　父源单亲二倍体 (2%~7%)

　　IC控制等位基因在不同组织的差异性表达，UBE3A基因在IC调控下，颅内仅表达母源片段，因此IC缺陷患者颅内无UBE3A基因表达。IC缺陷在精子或卵子期间就已形成。形成原因为卵子发育过程中印记建立失败(并无DNA序列异常)，或印记中心的亚显微结构缺失。IC缺陷患儿与UPD患儿临床表现差别不大，语言及智力水平高于缺失型患儿，部分甚至能使用简单句子。虽然IC缺陷患儿语言智力发育相对较高，但是几乎所有IC及UPD患儿体质指数在44月龄前达到肥胖标准，可能因此增加高血压、糖尿病、冠心病等疾病风险。

　　印记中心缺陷 (3%~5%)

　　泛素蛋白酶基因(ubiquitin protein ligase E3A，UBE3A)点突变或小片段缺失引起基因表达异常。已发现的有终止密码子缺失、错义突变5~12个外显子缺失。当前研究发现，UBE3A突变患儿临床表现最轻。该基因型患儿发育商最高，适应行为接近正常儿童，多无肥胖或超重表现，部分患者有肢体、头部、躯干颤动表现。

　　突变 (10%)

　　目前通过遗传学方法可确诊85%～90%的病例。 不同基因型患者之间临床表现、再发风险差异较大，因此 有必要对AS患者行基因检查分型。 为了能更准确地选取病例进行AS 遗传学检查及对遗传学检查阴性的病例进行正确诊断，对临床特征的掌握始终为首要的诊断线索。国外研究表明，AS 具有较为特征性的临床及脑电图(EEG)改变，其中EEG 为诊断AS 的一项敏感方法，EEG 异常多能在临床症状明显及基因诊断前提示本病。

　　有关2005 年AS 临床特征的修订未做大改动，依然根据症状和体征出现的频率不同进行归类：(1)均出现(100%)：严重的发育延迟，运动或平衡障碍(共济失调步态、肢体震颤)，语言障碍，特殊的行为(频繁大笑或微笑、表情愉悦、拍手、多动及注意力缺陷);(2)经常出现(超过80%)：2 岁时出现获得性小头，3 岁前出现癫痫发作，癫痫发作严重程度随年龄下降但可持续到成人，2 岁前出现特征性的异常脑电图，可早于临床症状出现并常与临床癫痫发作无相关性;(3)相关性(20%～80%)：平枕、枕沟、吐舌、吸吮或咽障碍、婴儿期喂养困难、凸颚、嘴大及牙稀、流口水、咀嚼及口动、斜视、色素减退、下肢反射活跃、行走时上肢上举弯曲、热敏感、睡眠障碍、喜欢玩水、异常的食物行为、肥胖(较大儿童)、脊柱侧凸、便秘等。

　　临床表现

　　AS 发育史及实验室检查结果包括：(1)围生期及出生史正常，头围正常，无明显出生缺陷，新生儿和婴儿期可能存在喂养困难;(2)6～12 月龄出现明显发育延迟，肢体运动不稳和(或)笑明显增多;(3)发育延迟但有进步(没有技能的丧失);(4)代谢、血及生化检查正常;(5)MRI 或CT 正常(可有轻度皮质萎缩或髓鞘发育不良)。 以上为2005 年修订的AS 诊断标准发育史及实验室检查结果列举。

　　临床诊断

　　1995 年Williams 等制定了AS 的临床诊断标准。 Williams CA，Angelman H，Clayton-Smith J，et al. Angelman syndrome：consensus for diagnostic criteria[J]. Am J Med Genet，1995，56：237-238. 2006 年Williams 等发表了2005 年修订的AS 诊断标准中有关AS 遗传学异常的列表中共总结了5 条，包括不同遗传学异常的机制及相关检测方法。 Williams CA，Beaudet AL，Clayton-Smith J，et al. Angelman syndrome 2005：updated consensus for diagnostic criteria [J].Am J Med Genet，2006，140：413-418.

　　有关诊断标准部分相关文献

　　杨志仙等收集8 例均在院完成了视频EEG(VEEG)监测，监测年龄为1 岁7 个月至7 岁，主要年龄段集中在2～3 岁。所有病例EEG 均主要表现为醒、睡各期前头部、后头部及广泛性δ及θ节律性阵发或连续发放，2 例伴中央顶区为著的慢波节律性阵发，慢波阵发常在多个部位之间呈游走性，其中夹杂多灶性棘波、棘慢波发放。5 例棘波、棘慢波成分后头部较前头部突出，常呈节律性发放;2 例为前头部较后头部著;1 例以广泛性慢波、棘慢波为主，前、后头部间棘慢波数量区别不大。3 例监测到了癫痫发作，分别为不典型失神持续状态、肌阵挛发作和额区起源的部分运动性发作。其中7 例为来源于母源染色体15q11-13 的大片段缺失。2 例影像学证实有脑白质发育异常。

　　视频EEG(VEEG)监测在AS中的应用

　　AS 的EEG 异常最早由Boyd 等描述，指出AS 具有相对特征性的EEG 异常，常能在临床症状明显前及基因诊断前提示本病，从而有助于早期诊断AS。随后许多作者也确认了这一观点。目前比较公认的AS 特征性异常EEG包括3 种图形：(1)δ图形：前头部为著的节律性高-极高波幅(200～500 μV)2～3 Hz δ活动或三相δ波，常夹杂中波幅棘波、尖波，慢波活动可趋于泛化全导且较癫痫样放电显著，此图形见于半数病例临床诊断前，有作者又进一步将此种图形分为4 种：高度失律样图形、慢波不混合棘波图形、慢棘慢波图形及三相波图形[13];(2)θ图形：持续高波幅(≤ 200 μV)广泛性或后头部4～6 Hz θ活动，常见于12岁以下儿童;(3)后头部棘慢波图形：后头部节律性棘慢波混合高波幅(>200 μV)3～4 Hz 慢波活动，有时双侧不对称，合眼常有显著诱发作用。AS 上述3 种EEG 异常多在2岁之前出现，<4 岁3 种异常图形比较常见，儿童至青春期主要表现为后头部为著θ活动混合棘波，成人常见EEG 背景慢化、部分有局灶或多灶性棘波。

　　特征性异常脑电图表现

　　脑电图

　　临床上部分病例的早期诊断正是得益于EEG 特异性异常的提示，经EEG 医师与临床医师相互沟通，进一步仔细询问病史及查体，最终建议患儿行基因学检测而确诊。 需要指出的是：AS确实有一定特征性的EEG，同时个体之间又存在一定的差异性。有研究指出，AS 的EEG 异常与基因型异常有一定的关系，97%～100%存在15 号染色体大片段缺失者EEG 均有显著异常，而其他基因型异常的病例EEG 异常程度较轻。 需要指出的是，虽然AS 的EEG 具有一定的特征性，但并非特异性，上述3 种EEG 图形中的任何一种亦可见于其他智力低下伴或不伴癫痫的患儿，如其他染色体病、广泛发育障碍性疾病如Rett 综合征、癫痫性脑病中的Lennox-Gastaut 综合征及West 综合征等，此时需要结合其他特点进行鉴别。有关年龄相关的EEG 变化尚须进一步随访观察。

　　视频EEG(VEEG)监测在AS中的应用

　　普瑞德-威利氏症候群(Prader-WilliSyndrome) Rett 综合征 癫痫性脑病中的Lennox-Gastaut 综合征、West 综合征、早期肌阵挛脑病、大田原综合征 脑瘫 线粒体疾病

　　鉴别诊断

　　一种十五号染色体异常的疾病。发病率约1/15,000。临床症状复杂，在生长发育任何一阶段表现不同，易被疏忽而错失治疗时机。 病因：第15号染色体印迹基因区的基因缺陷，且此基因缺陷来自父亲(70%)，或同时拥有两条来自母亲的带有此缺陷的第15号染色体。 肌张力低、四肢活动力差、哭声弱，喂食困难、体重不易增加， 两岁后肌肉低张力较为改善，但是开始产生此症的典型症状─拼命地吃，无法取得饱足感，约六岁前后，体重急速增加。智力障碍，特殊面容：脸部特征有杏仁般黑眼珠、长直睫毛、薄而下垂嘴唇、前额窄，小手小脚、身材矮小，性腺发育不全。

　　普瑞德-威利氏症候群(Prader-WilliSyndrome)

　　Rett综合征是一种严重影响儿童精神运动发育的疾病，发病率为1/10000-1/15000女孩。临床特征为女孩起病，呈进行性智力下降，孤独症行为，手的失用，刻板动作及共济失调。 Rett综合征是：女孩起病，在表面正常的早期发育之后，接着失去有目的的手部动作，产生刻板的手部扭动和过度换气。可有部分或完全的言语能力丧失、头颅生长缓慢。一般出现在生后7～24个月。患儿进行社交和游戏的发育停止，但社交兴趣可保持。从4岁起可有躯干共济失调和失用，以后往往是舞蹈手足徐动症样运动。几乎不可避免地导致严重的精神发育迟滞。 诊断标准：九项必须标准、八条支持标准、七条排除标准

　　Rett 综合征

　　脑瘫是指由于出生前、出生时、婴儿早期的某些原因造成的非进行性脑损伤所致的综合症,主要表现为中枢性运动障碍和姿势异常,可伴有智能落后及惊厥发作、行为异常、感觉障碍及其他异常。其中枢神经系统的病变是固定不变的，为非进展性。 临床表现：(1)运动发育落后(2)主动活动减少(3)反射异常(4)肌张力异常及姿势异常。

　　脑瘫

　　线粒体肌病(mitochondrial myopathy)是指因遗传基因的缺陷导致线粒体的结构和功能异常，导致细胞呼吸链及能量代谢障碍的一组多系统疾病。，本病为一组临床综合征。任何年龄均可发病，儿童和青年多见。伴有中枢神经系统症状者称线粒体脑肌病。 主要表现为以四肢近端为主的肌无力伴运动耐受，不能任何年龄均可发病，儿童和青年多见肌无力进展非常缓慢，可有缓解复发。患病几十年后患者仍可生活自理。婴儿线粒体肌病有婴儿致死性和良性两种类型。致死性婴儿肌病多发生在出生后1周，表现为肌力、肌张力低下、呼吸困难乳酸中毒和肾功能不全，多于1岁内死亡。良性婴儿肌病表现为婴儿期内肌力肌张力低下和呼吸困难，1岁以后症状缓解，并逐渐恢复正常。 最常见的基因异常为mtDNA3250位点上的突变。生化缺陷主要为酶复合体Ⅰ缺乏，也可有复合体ⅡⅢ缺乏。肌活检可见大量RRF，血清肌酶多正常或轻度升高可有高乳酸血症。

　　线粒体肌病(mitochondrialmyopathy)

　　(mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstrokelikeepisodes，MELAS)是一组以卒中为主要临床特征的线粒体病呈母性遗传，80%以上的患者20岁以前发病特征性的临床表现为反复发作的头痛和(或)呕吐皮质盲(偏盲)偏身感觉障碍头痛表现为偏头痛或偏侧颅面痛，反复性呕吐可伴或不伴偏头痛皮质盲是本综合征的一个非常重要的症状，30岁以下枕叶卒中的患者中，14%为MELAS。局限性癫痫有时是MELAS卒中发作的先兆，为本综合征的特征之一。其他伴随症状有身材矮小智能低下、肌力减退感音性耳聋和癫痫发作。 (基因多态性?)

　　线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作

　　目前AS 针对病因尚无有效的治疗。本病属于染色体病和非进展性脑病，因此，一定程度的康复训练有助于改善运动、语言等功能有助于提高AS患儿的生活质量。 药物治疗(抗癫痫治疗) 康复训练 分子学治疗(动物模型实验通过增加UBE3A基因的表达) 其他治疗

　　治疗

　　AS 中癫痫的发生率很高，绝大多数患儿在3 岁之前出现癫痫发作，这可能与15q11-13 区有许多基因与脑的兴奋性有关所致。 重度发育迟缓者往往伴随频繁癫痫发作，且发作形式多样 ，单药治疗疗效欠佳 ( 只有 15% 患者发作得到控制 )因而有必要早期联合使用抗癫痫药物。丙戊酸联合氯硝西泮能有效减少大多数 AS 患者癫痫发作频率及复发率，且患者具有良好耐受性，适合临床推广 。近来研究发现，抗癫痫新药中左乙拉西坦、拉莫三嗪也具有类似疗效，并且不良反应更少，因此也被推荐用于控制 AS患者癫痫发作。由于多数患者对卡马西平、苯巴比妥耐受性不佳，故不建议使用。生酮饮食在 AS 患者中的疗效尚不确切，对合并难治性癫痫的 AS 儿童给予生酮饮食可能有效 ，但由于该研究对象纳入不足，检验效能低，仍需进一步大样本研究。

　　抗癫痫治疗

　　针对癫痫发作目前有多种抗癫痫药物(AEDs)可供选择，如VPA、苯二氮类药物、托吡酯(TPM)、LTG、LEV 等，发作难以控制时还可采用生酮饮食，而卡马西平(CBZ)及奥卡西平(OBZ)等药物不建议使用。 杨志仙等指出对比癫痫控制程度与运动和语言发育的关系，未能发现两者间的正向相关性。 Ohtsuka 等对比了AS 患儿癫痫严重程度与发育之间的关系，指出非惊厥性癫痫持续状态可造成短暂、有时为持久的精神和运动功能下降，所以应给予积极治疗，但发育障碍的严重程度与癫痫严重程度间并无必然的相关性，本文结果与其一致。AS 患儿震颤、过度运动等行为临床上有时易误诊为癫痫发作，从而造成过度治疗，同时本病即使癫痫发作得到控制，EEG仍可持续异常，因此，对于发作不易完全控制的病例应采取多大的治疗力度，须权衡AEDs 治疗的利弊得失而定。

　　抗癫痫治疗评价相关分析

　　不同基因缺陷患儿的父母再生育AS的风险不同。缺失型患儿父母再次生育AS患儿的风险为1%;UPD型低至1/200，而UPD患儿父亲15号染色体发生罗伯逊易位者再次生育AS患儿风险可高达100%;对于IC缺陷者需判断患儿母亲15号染色体是否存在缺失，若不存在缺失风险为1%，若患儿母亲存在IC缺失则再次生育AS患儿的风险高达50%;对于UBE3A基因突变者，若证实母亲存在该基因突变，则再次生育AS患儿的风险为50%，若此次患儿UBE3A基因突变为随机事件，则再次生育患病儿的风险几乎为 0%。所以AS患儿需完善患儿遗传机制分型，并对父母进行基因 检测，预测风险。

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